修回日期: 2004-04-06
接受日期: 2004-04-16
在线出版日期: 2004-08-15
目的: 获取白介素1B(IL-1B)基因启动子区域C-31T, C-511T, C+3954T位点单核苷酸多态性和白介素1受体拮抗剂(IL-1RN)基因串联重复多态性在江苏高发区人群胃癌患者与健康对照中的频率分布资料, 初步探讨其各基因型与胃癌易感性的关系.
方法: 采用人群为基础的病例对照研究方法, 共收集285例胃癌患者与265例性别、年龄和地区频数匹配的对照外周血标本, 同时调查流行病学资料. 从外周血提取基因组DNA, 以聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对各位点进行基因分型.
结果: IL-1B基因-31位点3种基因型CC, CT, TT在胃癌病例组中频率分别为21.8%, 48.6%和29.6%; 在对照组中为27.9%, 48.8%和23.3% (P = 0.203). 相似的, -511位点TT, CT, CC基因型在病例与对照组中频率分别为18.2%, 56.5%, 25.3%和24.9%, 52.5%, 22.3%(P = 0.184). 在调整年龄、性别等因素后, 携带-31TT基因型者比CC型胃癌发生的危险性增加75%(P = 1.75, 95%CI = 1.08-2.85); 携带-511CC基因型者比TT型危险性增加63%(P = 1.63, 95%CI = 0.98-2.73). 分层分析表明, 这一危险性在H. pylori感染阳性人群中更为显著. IL-1RN和IL-1B +3954位点各基因型在病例与对照组中的分布没有显著性差异.
结论: IL-1B基因启动子区域-31, -511位点多态性可能与中国人群胃癌易感性相关, 尤其在H. pylori 感染人群中.
引文著录: 杨婕, 胡志斌, 徐耀初, 沈靖, 钮菊英, 胡旭, 郭剑涛, 沈洪兵. IL-1B及IL-1RN基因多态性与胃癌易感性的关系. 世界华人消化杂志 2004; 12(8): 1769-1773
Revised: April 6, 2004
Accepted: April 16, 2004
Published online: August 15, 2004
AIM: To explore the genotype frequencies of polymorphisms in the interleukin-1B (IL-1B) gene promoter region -31, -511 and +3 954 loci and interleukin-1 receptor antagonist gene (IL-1RN) variable number of tandem repeat (VNTR) in gastric cancer cases and cancer-free controls in a Chinese population, and to evaluate the association between polymorphisms of IL-1B and IL-1RN genes and host susceptibility to gastric cancer.
METHODS: Genotypes were determined by a modified PCR-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) approach in 285 histologically-confirmed gastric cancer patients and 265 age-, sex- and residence area frequency-matched cancer-free controls in a Chinese population.
RESULTS: The genotype frequencies of IL-1B C-31T polymorphism were 21.8% for CC, 48.6% for CT and 29.6% for TT among gastric cancer patients, and 27.9%, 48.8% and 23.3% among control subjects (P = 0.203). Similarly, the genotype frequencies of IL-1B T-511C polymorphisms were 18.2% for TT, 56.5% for CT, 25.3% for CC among patients and 24.9%, 52.5%, 22.3% among controls (P = 0.184). Multivariate logistic regression analyses revealed that the risks associated with the IL-1B variant genotypes were 1.75 (95%CI = 1.08-2.85) for -31TT and 1.63 (95%CI = 0.98-2.73) for -511CC, respectively, compared with their wild-type homozygotes. Furthermore, we found a greater increased risk in individuals with both H. pylori nfection and the variant genotypes (adjusted OR 2.14, 95%CI = 1.13-4.06 for -31TT; adjusted OR 2.00, 95%CI = 1.02-3.89 for -511CC), which was consistent with the biological effects of IL-1β. No significant association was observed between polymorphisms of IL-1RN gene and IL-1B gene +3 954 locus and gastric cancer risk.
CONCLUSION: The two IL-1B polymorphisms within promoter region may contribute to the risk of developing gastric cancer in our Chinese population, especially in individuals with H. pylori nfection.
- Citation: Yang J, Hu ZB, Xu YC, Shen J, Niu JY, Hu X, Guo JT, Shen HB. Association between polymorphisms of interleukin-1B and interleukin-1 receptor antagonist genes and host susceptibility to gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(8): 1769-1773
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i8/1769.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i8.1769
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 其病因非常复杂, 是环境和遗传因素综合作用的结果. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染与胃癌的相关性已经得到了较多的阐述, 然而, 胃黏膜长期的炎症反应可以最终导致个体发生胃癌和十二指肠溃疡两种截然不同的临床结局[1]; 并且, 相对于极高的H. polyri感染率而言, 较低的胃癌发生率也提示了个体差异性的存在. 白介素-1(Interleukin -1, IL-1)基因家族包含3个成员: IL-1A, IL-1B和IL-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist, IL-1RN), 其中IL-1B基因编码产物IL-1β蛋白是一种重要的炎症递质, 也是一种强效的胃酸分泌抑制因子, 参与H. polyri感染后的胃部炎症反应, 影响其临床结局[2-3].
研究表明, IL-1B基因在转录起始区-31, -511, +3954位点存在多态性, 且都是碱基C-T改变; IL-1RN基因多态性则表现为数目可变的串联重复(variable number of tandem repeat VNTR), 其重复序列长86 bp, 在人类可有2-6次重复的五种不同等位基因[4]. 2000年, EL-Omar et al在《自然》杂志首次报道, 在高加索人群中, 携带IL-1B-31T、IL-1B-511T和IL-1RN*2等位基因可增加个体罹患胃癌的危险性[4]. 但类似研究在不同人群中的结论不同[5-9]. 我们调查中国江苏胃癌高发区汉族人群中上述基因型分布的频率, 探讨IL-1B及IL-1RN基因多态性与胃癌易感性的关系.
1998年以来江苏金坛、淮安两地常住人口的胃癌患者, 其流行病学资料和实验室资料完整者共285例. 诊断均由县级以上医院胃镜或手术病理切片确诊, 排除其他部位肿瘤患者. 选择同一地区的, 性别和年龄与病例频数匹配的无肿瘤病史的自然人群作为对照, 其中流行病学资料和实验室数据完整者共265人.
1.2.1 基因组DNA的提取和扩增, 取实验对象外周静脉血5 mL, 用EDTA抗凝, 分离白细胞, 经过蛋白酶K-SDS处理, 酚、氯仿抽提, 无水乙醇沉淀提取基因组DNA. PCR反应扩增目的片段引物由Primer 3软件设计, 由大连宝生物工程有限公司合成 . IL-1B-31 : 5'-AGAAGCTTCCACCAATACTC-3' 和5'-AGCACCTAGTTGTAAGGAAG-3'; IL-1B-511: 5'-GCCTGAACCCTGCATACCGT-3' 和5'-GCCAATAGCCCTCCCTGTCT-3'; IL-1B+3 954: 5'-ATGCTCAGGTGTCCTCCAAG-3'和5'-GTGATCGTACAGGTGCATCG-3'; IL-1RN: 3'-CCCCTCAGCAACACTCC-5' 和 5'-GGTCAGAAGGGCAGAGA-3'. 扩增反应体系为20 μL, 包括50 ng基因组DNA, 12.5 pmoL每种引物, 0.1 mmoL/L 每种单核苷酸, 1×PCR 缓冲液 (50 mmoL/L KCl, 10 mmoL/L Tris HCl, and 0.1g/L Triton X-100), 1.5 mmoL/L MgCl2, 和 Taq 酶1U). 反应条件: 95 ℃ 5 min, 接着进入循环, 首先95 ℃ 30 s; 然后按不同位点退火温度依次为56 ℃, 58 ℃, 59 ℃, 56 ℃ 40 s; 再72 ℃ 45 s循环35次, 最后72 ℃延伸10 min.
1.2.2 IL-1B, IL-1RN基因多态性检测: IL-1RN基因多态性表现为数目可变的串联重复(variable number of tandem repeat VNTR), 其重复序列长86 bp, 分别为2个重复体IL-1RN*2, 240 bp; 3个重复体IL-1RN*4, 325 bp; 4个重复体IL-1RN*1, 410 bp; 5个重复体IL-1RN*3, 500 bp和6个重复体IL-1RN*5, 595 bp. 用PCR-RFLP方法检测IL-1B-31, -511, +3 954位点基因多态性, 各位点所需内切酶及酶切产物情况如(表1). 酶切反应体系为10 μL, 其中包括PCR产物5 μL, 限制性内切酶0.5 μL (10 U/μL, MBI公司或NEB公司), 10×缓冲液1 μL 去离子水3.5 μL, 于37 ℃恒温水浴箱中消化4 h.
| 位点 | 总长(bp) | 内切酶 | 酶切产物 | ||
| CC(bp) | CT(bp) | TT(bp) | |||
| -31 | 239 | Alu Ⅰ | 234，5 | 234，137，97，5 | 137，97，5 |
| -511 | 148 | Ava Ⅰ | 88，60 | 148，88，60 | 148 |
| +3954 | 152 | Taq Ⅰ | 86，66 | 152，86，66 | 152 |
1.2.3 琼脂糖凝胶电泳分型: IL-1RN扩增产物和IL-1B基因酶切产物用30 g/L琼脂糖凝胶稳压70V电泳60 min, 然后用FR-980凝胶成像系统(上海复日公司)进行照相和保存.
统计学处理 数据经Epi-Data软件双轨录入计算机, 逻辑校验后, 应用SPSS11.5软件进行病例对照间基本特征均衡性的x2检验, IL-1RN和IL-1B基因各基因型在病例对照组中间频率分布的x2检验, 以及多因素logistic回归计算比值比及其95%可信区限表示相对风险度.
病例组与对照组之间年龄与性别均衡可比, 其中病例组平均年龄61.4岁(31-84岁); 对照组平均年龄61.5岁(30-87岁). 病例组中74.4%为男性, 25.6%为女性; 对照组中72.1%为男性, 27.9%为女性. 其他特征如吸烟、饮酒因素在两组中分布没有显著性差异, 而H. polyri感染在两组中分布差异有显著性(表2).
| 基本特征 | 病例(n = 285) | 对照(n = 265) | P | ||
| n | % | n | % | ||
| 年龄 | 0.898 | ||||
| ≤60 | 122 | 42.8 | 112 | 42.3 | |
| >60 | 163 | 57.2 | 153 | 57.5 | |
| 性别 | 0.541 | ||||
| 男 | 212 | 74.4 | 191 | 72.1 | |
| 女 | 73 | 25.6 | 74 | 27.9 | 0.696 |
| 吸烟 | |||||
| 不吸 | 113 | 39.6 | 100 | 38.0 | |
| 吸烟 | 172 | 60.4 | 163 | 62.0 | |
| 饮酒 | 0.841 | ||||
| 不饮 | 153 | 53.7 | 140 | 52.8 | |
| 饮酒 | 132 | 46.3 | 125 | 47.2 | |
| H. polyri感染 | 0.048 | ||||
| 阴性 | 128 | 44.9 | 97 | 36.6 | |
| 阳性 | 157 | 55.1 | 168 | 63.4 | |
2.2 IL-1RN和IL-1B各位点基因型频率分布我们仅发现IL-1RN五种基因型, 分别是1/1, 1/2, 1/3, 1/4, 2/2型. 其中1/1型频率最高, 在病例和对照组中分别占81.9%和81.6%, 与1/1型比较, 其余各基因型频率在病例与对照组之间分布没有显著性差异(表3). IL-1B基因-31位点野生型纯合子-31CC在病例与对照组中的频率分别为21.8%和27.9%, 而突变型纯合子-31TT的频率分别为29.6％和23.3％, 说明-31T等位基因为潜在的危险等位基因. 多因素非条件Logistic回归分析显示, 在调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、H. polyri感染等因素后, 携带-31TT的个体与携带-31CC者比较, 其发生胃癌的危险性增加75％(P = 1.75, 95%CI = 1.08- 2.85); 将杂合子突变型与纯合子突变型合并(-31TT和CT)与纯合子野生型(-31CC)比较, 其危险性增加42％, 但未达到统计学显著性水平(P = 1.42, 95%CI = 0.95-2.11). IL-1B基因-511位点-511TT基因型在病例与对照组中的频率分别为18.2%和24.9%, 与之相比较, -511CT和-511CC基因型分别增加46%和63%的胃癌危险性, 但未达显著性水平; 将二者合并与-511TT基因型比较, 其调整P值为1.49, 95%CI = 0.99-2.26. IL-1B基因+3954位点只发现两种基因型, 即+3954CC和+3954CT, 且后者的频率较低, 在病例组和对照组中分别为5.3%和2.6%. 限于样本含量, 本研究中+3954CT基因型虽增加近2倍的胃癌危险性, 但未达显著水平(图1).
| 基因 | 基因型 | 病例组 | 对照组 | P 值(95%CI) | 调整P值1(95%CI) | ||
| n | % | n | % | ||||
| IL-1RN | 1/1 (ref.) | 229 | 81.9 | 208 | 81.6 | 1.00 | 1.00 |
| 1/2 | 41 | 14.6 | 42 | 16.5 | 0.89 (0.55-1.42) | 0.85 (0.53-1.37) | |
| 1/3 | 2 | 7.0 | 0 | 0 | |||
| 1/4 | 5 | 1.8 | 2 | 0.8 | 2.27 (0.44-11.83) | 1.98 (0.37-10.63) | |
| 2/2 | 3 | 1.1 | 3 | 1.2 | 0.91 (0.18-4.55) | 0.83 (0.16-4.22) | |
| IL-1B-31 | C/C(ref.) | 61 | 21.8 | 72 | 27.9 | 1.00 | 1.00 |
| C/T | 136 | 48.6 | 126 | 48.8 | 1.27 (0.84-1.94) | 1.30 (0.85-1.98) | |
| T/T | 83 | 29.6 | 60 | 23.3 | 1.63 (1.01-2.63) | 1.75 (1.08-2.85) | |
| C/T+T/T | 219 | 78.2 | 186 | 72.1 | 1.39 (0.94-2.06) | 1.42 (0.95-2.11) | |
| IL-1B-511 | T/T(ref.) | 52 | 18.2 | 66 | 24.9 | 1.00 | 1.00 |
| C/T | 161 | 56.5 | 139 | 52.5 | 1.47 (0.96-2.26) | 1.46 (0.94-2.25) | |
| C/C | 72 | 25.3 | 59 | 22.3 | 1.55 (0.94-2.56) | 1.63 (0.98-2.73) | |
| C/T+C/C | 233 | 81.8 | 198 | 74.8 | 1.49 (0.99-2.25) | 1.49 (0.99-2.26) | |
| IL-1B+3954 | C/C(ref.) | 270 | 94.7 | 258 | 97.4 | 1.00 | 1.00 |
| C/T | 15 | 5.3 | 7 | 2.6 | 2.05 (0.82-5.10) | 1.93 (0.77-4.85) | |
2.3 IL-1B-31和-511位点基因型分层分析, 对IL-1B-31和-511位点基因型在病例与对照组中进行分层分析, 结果显示, -31TT和-511CC基因型在男性、饮酒者和H. polyri感染阳性者中胃癌危险性增加尤其明显. 在H. polyri感染阳性人群中, 携带-31TT基因型者患胃癌的危险是CC型者2.22倍(95%CI = 1.67-4.25); 而携带-511 CC基因型者患胃癌的危险是TT型者2.03倍(95%CI = 1.04-3.99)(表4).
| 变量 | IL-1B-31 CC/TT 基因型 | IL-1B-511 TT/CC基因型 | ||||||||||
| 病例 | (%) | 对照 | (%) | 调整P值1 | 病例 | (%) | 对照 | (%) | 调整P值1 | |||
| CC | TT | CC | TT | (95%CI) | TT | CC | TT | CC | (95%CI) | |||
| 年龄 | ||||||||||||
| ≤60 | 23.5 | 29.4 | 27.3 | 25.5 | 1.74 (0.81-2.74) | 20.5 | 23.8 | 25.0 | 23.2 | 1.72 (0.76-3.89) | ||
| > 60 | 20.5 | 29.8 | 28.4 | 21.6 | 1.84 (0.96-3.54) | 16.6 | 26.4 | 24.8 | 21.6 | 1.68 (0.85-3.34) | ||
| 性别 | ||||||||||||
| 男 | 17.9 | 45.3 | 28.1 | 24.3 | 2.27 (1.28-4.05) | 14.6 | 28.3 | 25.1 | 23.0 | 2.22 (1.21-4.07) | ||
| 女 | 32.9 | 21.9 | 27.4 | 20.5 | 1.03 (0.38-2.75) | 28.8 | 16.4 | 24.3 | 20.3 | 0.83 (0.28-2.47) | ||
| 吸烟 | ||||||||||||
| 不吸 | 23.9 | 29.2 | 28.9 | 19.6 | 1.97 (0.88-4.41) | 20.4 | 26.5 | 25.0 | 22.0 | 1.65 (0.71-3.79) | ||
| 吸烟 | 20.4 | 29.9 | 27.7 | 24.5 | 1.66 (0.90-3.09) | 16.9 | 24.4 | 25.2 | 21.5 | 1.68 (0.87-3.27) | ||
| 饮酒 | ||||||||||||
| 不饮 | 23.3 | 26.0 | 26.3 | 22.6 | 1.44 (0.71-2.95) | 20.3 | 22.9 | 25.7 | 22.1 | 1.46 (0.70-3.04) | ||
| 饮酒 | 20.0 | 33.8 | 29.8 | 23.9 | 2.24 (1.10-4.54) | 15.9 | 28.0 | 24.0 | 22.4 | 2.04 (0.95-4.40) | ||
| H poliri 感染 | ||||||||||||
| 阴性 | 25.4 | 26.2 | 28.7 | 25.5 | 1.20 (0.55-2.60) | 19.5 | 20.3 | 23.7 | 23.7 | 0.91 (0.38-2.19) | ||
| 阳性 | 18.8 | 32.5 | 27.4 | 22.0 | 2.22 (1.67-4.25) | 17.2 | 29.3 | 25.6 | 21.4 | 2.03 (1.04-3.99) | ||
H. polyri感染是胃癌的危险因素之一, 已经证明个体慢性感染幽门螺杆菌后是发生消化性溃疡还是发展为胃癌与不同菌株的特性无关, 合理的解释可能要从宿主遗传性状的差异来寻找[1]. 近年来, IL-1基因簇倍受关注, 因为他与这个过程中两个重要因素-感染后炎症的发生发展和胃酸分泌都紧密相关. 研究表明, 机体感染H. polyri后, IL-1β蛋白水平的升高有利于细菌的清除, 但同时附带的强大抑酸效果可以使胃黏膜发生不可逆转的萎缩以至恶性转化, 而IL-1ra蛋白的升高可以竞争性地与IL-1β的受体结合, 影响IL-1β作用的发挥. 因此, 上述功能基因多态性的存在可能改变基因的表达水平和功能进而影响个体的肿瘤易感性[2-3]. IL-1B基因C-31T多态位点正处于基因的TATA盒区域, 被认为可以影响转录因子与基因的结合[4]. 在本研究中, 多因素Logistic回归分析显示, 在调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、Hp感染等因素后, 携带-31TT基因型患胃癌危险性是-31CC型的1.75倍(95%CI = 1.08-2.85)而携带-31CT基因型增加患胃癌危险性1.30倍(95%CI = 0.85-1.98). 在EL-Omar et al[4]对苏格兰和波兰人群的研究中, 携带-31TT和CT基因型患胃癌的危险度分别增加2.5倍(95%CI = 1.6-3.8)和1.8倍(95%CI = 1.3-2.4). 然而, 在基因型频率方面, 两研究在病例和对照人群间均有显著差异(P<0.0 001). 另一方面, 来自台湾和日本人群的相关研究, 其对照人群中C-31T多态位点的基因型频率则与本研究较为接近, 即含有更多的-31TT个体[5-7].
在EL-Omar et al的研究中, IL-1B-511T等位基因增加胃癌的危险性, 与CC基因型携带者比较, 携带TT基因型者增加胃癌危险度达2.6倍(95%CI = 1.7-3.9), 但由于未找到明确的生物学基础, 作者认为这种关联可能是由于与-31位点紧密的连锁不平衡引起的[4]. 而我们的结果虽然没有达到统计学显著性, 但提示在中国人群中C等位基因可增加胃癌的危险, CT和CC基因型分别提高个体罹患胃癌风险46%(95%CI = 0.94-2.25)和63%(95%CI = 0.98-2.73), 与EL-Omar et al在苏格兰和波兰人群中的研究显著不同, 而接近来自日本的研究[6,8]. 另外, Tseng et al[9]研究了北美高加索与台湾人群中上述基因的频率, 同样发现二者间存在较大差异, T等位基因在两地人群中频率分别为36%和52%. 最近, Zeng et al 报道在中国胃癌高发和低发的不同省份之间, 正常对照人群中IL-1B-511 TT基因型频率有着显著差异(23.0% 比 12.5%; P = 0.008) . 本研究是在江苏胃癌高发地区进行的, C-511T多态性基因频率与Zeng et al研究中的高发地区有着很好的吻合(在病例和对照人群间的比较P值分别为0.363和0.635). 综合以上研究, 我们认为C-31T多态与个体胃癌易感性有关, 但基因频率具有种族差异性, 而C-511T与胃癌的关联性极有可能来自他与-31位点的连锁不平衡, 同样这一连锁不平衡也具有种族差异性.
我们发现中国人群中IL-1RN基因有五种基因型. EL-Omar et al[4]认为IL-1RN*2是危险基因型, 携带1/2基因型增加患胃癌的危险度为1.2倍(OR = 1.2, 95%CI = 0.9-1.6), 2/2基因型危险度为3.7倍(OR = 3.7 , 95%CI = 2.4-5.7). Machado et al 在葡萄牙人群中的研究则没有发现各基因型在病例组与对照组中有显著差异, 但其基因型频率与EL-Omar et al的研究近似 . 来自台湾人群中的研究同样没有发现各基因型在病例对照组中的差异, 且1/1, 1/2, 2/2基因型在病例与对照人群中频率与本研究相当一致[7]. 因此, 我们认为IL-1RN各基因型在不同种族人群中分布也有很大差别, 亚裔人群IL-1RN*2基因型频率远低于高加索人群, 未见与该人群胃癌的易感性相关. 同样的, 本研究中IL-1B+3954位点的基因频率与Tseng et al[9]所研究的台湾人群接近, C和T等位基因分别为99.3%和0.7%, 而与其研究中的高加索人群相差甚远, 后者C和T频率分别为76%和24%.
分层分析的结果显示, -31TT基因型增加胃癌危险性在男性和饮酒者中更为显著, -511CC基因型增加胃癌危险性同样在男性更为显著. 尤其值得关注的是, 在H. pylori感染阳性患者中, -31TT和-511CC分别与-31CC和-511TT比较, 胃癌危险性增加高达2.22倍(95%CI = 1.67-4.25)和2.03倍(95%CI = 1.04-3.99), 这与IL-1β蛋白分泌、H poliri感染和胃黏膜泌酸功能相互作用的病理生理学机制相吻合. 至于本研究在H poliri感染和胃癌相关性的研究上, 得到了显著的相反关联, 我们认为与IgG抗体的检测有关. 研究已经证明, 当胃黏膜有严重炎症、发生胃萎缩甚至恶变时, 可以显著影响IgG抗体在检测中的滴度, 同时, 本研究中的H poliri感染率在对照和患者中都与1996年上海的研究较为一致, 对照人群中高比例的H poliri感染率也可以部分解释相关地区高水平的胃癌发病率.
总之, 在本次中国胃癌高发区人群的研究中, 匹配了胃癌病例组与对照组基本特征后可以发现, IL-1B基因启动子区的两个多态位点C-31T和C-511T可能与个体的胃癌易感性有关, 尤其在H. pylori感染阳性患者中, 但基因频率在不同种族中有较大差异, 如能得到大样本研究的进一步证实, 可能成为中国人群胃癌的遗传易感性标志.
编辑: N/A
| 1. | Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med. 2002;347:1175-1186. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Arend WP, Guthridge CJ. Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms. Ann Rheum Dis. 2000;59 Suppl 1:i60-i64. [PubMed] [DOI] |
| 3. | El-Omar EM. The importance of interleukin 1beta in Helicobacter pylori associated disease. Gut. 2001;48:743-747. [PubMed] [DOI] |
| 4. | El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream JH, Young HA, Herrera J, Lissowska J, Yuan CC, Rothman N. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature. 2000;404:398-402. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Chang YT, Wu MS, Shun CT, Lin MT, Chang MC, Lin JT. Association of polymorphisms of interleukin-1 beta gene and Helicobacter pylori infection with the risk of gastric ulcer. Hepatogastroenterology. 2002;49:1474-1476. [PubMed] |
| 6. | Hamajima N, Matsuo K, Saito T, Tajima K, Okuma K, Yamao K, Tominaga S. Interleukin 1 polymorphisms, lifestyle factors, and Helicobacter pylori infection. Jpn J Cancer Res. 2001;92:383-389. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Wu MS, Wu CY, Chen CJ, Lin MT, Shun CT, Lin JT. Interleukin-10 genotypes associate with the risk of gastric carcinoma in Taiwanese Chinese. Int J Cancer. 2003;104:617-623. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Kato S, Onda M, Yamada S, Matsuda N, Tokunaga A, Matsukura N. Association of the interleukin-1 beta genetic polymorphism and gastric cancer risk in Japanese. J Gastroenterol. 2001;36:696-699. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Tseng LH, Chen PJ, Lin MT, Shau WY, Chaung SM, Martin PJ, Hansen JA. Single nucleotide polymorphisms in intron 2 of the human interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra) gene: further definition of the IL-1 beta and IL-1Ra polymorphisms in North American Caucasians and Taiwanese Chinese. Tissue Antigens. 2001;57:318-324. [PubMed] [DOI] |