修回日期: 2004-05-01
接受日期: 2004-05-13
在线出版日期: 2004-07-15
胰腺癌(pancreatic cancer)是常见的消化道恶性肿瘤之一, 由于其早期诊断困难, 因此预后极差, 5年生存率不足5%. 近年来, 胰腺癌的外科手术治疗取得了一定的进步, 尤其是腹腔镜技术的应用为手术切除胰腺癌开辟了新的发展空间. 放射治疗及化学治疗仍然是主要的辅助治疗方法, 其不但可以提高根治术后患者的生存率, 而且可以改善晚期患者的生存质量. 目前, 胰腺癌的有效治疗方法仍然是以外科手术为主, 放射治疗及化学治疗为辅的综合治疗. 随着免疫和分子生物学在肿瘤发生、发展和转移机制等方面研究的不断深入, 使胰腺癌的基因治疗及免疫治疗成为可能, 也使其成为胰腺癌的治疗的新的发展方向. 现就胰腺癌的治疗进展作一综述.
引文著录: 郑宏群, 崔云甫. 胰腺癌的治疗进展. 世界华人消化杂志 2004; 12(7): 1695-1700
Revised: May 1, 2004
Accepted: May 13, 2004
Published online: July 15, 2004
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(7): 1695-1700
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i7/1695.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i7.1695
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一, 由于其早期诊断困难, 大部分患者就诊时已属晚期, 所以其预后极差, 5年生存率不足5%, 有85%的患者在诊断后12 mo内死亡[1]. 尽管胰腺癌的诊断和治疗技术已经有了一定程度的进步, 但根据对美国国立癌症数据库(national cancer database)1985/1995年100 313例胰腺癌患者的数据调查得出的结论: 近20年来, 胰腺癌的总体生存率并没有改变[2]. 胰腺癌的治疗方法包括外科手术治疗、放射治疗、化疗、物理治疗、免疫治疗、基因治疗等多方面. 但有效的治疗是以外科手术为主, 其他治疗为辅的综合治疗.
自从1935年Whipple发明了两步法PD以来, 经过几十年的发展, 现在已经成为治疗胰腺癌的标准术式. 该手术切除范围包括胰头(含钩突)、远端胃、十二指肠、上段空肠、胆囊和胆总管, 清除相关淋巴结, 并将胰、胆和胃与空肠重建. 目前, PD的手术死亡率及严重并发症发生率已经从1970年代的20%-40%, 40%-60%分别降低到5%, 10%左右[3]. 手术的安全性已经有了很大的提高, 但远期疗效仍不能令人满意. 如何提高PD术后长期生存率是外科医师一直在探讨的问题. 1970年代末, 受Fortner的区域性胰腺切除的影响, 日本的一些机构开始采取扩大的胰腺癌根治术[4]. 其主要是根据肿瘤的侵及范围适当扩大手术的切除范围、广泛的淋巴结清扫以及受累的肠系膜上静脉-门静脉的切除. Ishikawa et al[5]认为, 广泛的淋巴结及相关软组织清扫可以提高胰腺癌患者的5年生存率, 并降低局部复发率. 张怡杰 et al[6]对53例胰头癌患者在PD基础上行区域淋巴结廓清治疗后随访发现, 1, 2, 3, 5年的生存率分别为70%, 52.8%, 26.7%, 17.8%. 术后生存时间明显延长, 且手术风险没有增加. Mu et al[7-8]的报道也证实了扩大根治术的治疗效果优于Whipple术式. 而Henne-Bruns et al[9]对72例胰腺癌患者的调查研究后发现, 扩大的腹膜后淋巴结及相关软组织清扫(n = 46)相对于局部淋巴结清扫(n = 26)比较, 长期生存率并没有改善. 他认为胰腺癌的预后与下列情况有关: (1)肿瘤的分期; (2)肿瘤的恶性程度; (3)淋巴结的侵及范围; (4)是否侵及门静脉. Nakao et al[10]报道1981/1999年, 196例患者行胰腺癌切除术, 其中145例行门静脉切除重建, 结果发现手术切缘癌细胞阳性的患者无1例存活3年以上, 他认为门静脉切除的关键是切缘无残余, 而可能存在切缘残余的患者不应该采用扩大根治术. Launois et al[11]报道14例胰腺癌根治术合并门静脉切除的患者, 2年生存率为15%, 没有1例生存5年以上. 可见, 究竟是采用标准的PD还是采用扩大根治术目前还存在争议, 需要进一步的临床实践来指导胰腺癌术式的选择.
PPPD由Watson在1944年首先报道[1], 该术式在传统PD的基础上保留了幽门, 从而减少了胃切除后的并发症, 保留了胃的存储功能并且可以使胃肠激素的水平维持在术前水平. Hashimoto et al[12]的资料显示, PPPD术后的患者胰腺的外分泌功能、胰腺实质的厚度及胃泌素的释放量均明显高于PD术后的患者. 与传统PD相比, PPPD具有手术创伤小、手术时间短、出血量少以及术后恢复快等优点. 术后早期出现胃排空延迟(DGE)是PPPD存在的问题之一, Yamaguchi et al[13]对1998年日本74个专业机构的1 066例实施PPPD患者术后并发症的分析表明, 有46%的患者出现明显的DGE. 但也有资料显示, DGE的发生率在PPPD与PD之间并无明显差异[14]. PPPD另一个受质疑的原因是有人认为保留幽门使得相应的淋巴结得不到彻底的清扫, 从而影响患者的预后. 但根据一项对50例胰头癌患者术后追踪调查[15], 1年和3年生存率PD组(n = 27)分别为53.8%及15.8%; PPPD组(n = 23)分别为62.8%及19.6%. 两组之间并没有显著差异. 其他一些资料也证实了这个观点[16-17]. 因此, 只要严格掌握手术的指征, PPPD可以作为根治胰腺癌的一种选择.
TP是在PD的基础上, 切除远端胰腺及脾, 同时清扫胃左动脉、脾动脉、腹腔干周围的淋巴结, 并将肝管与空肠吻合. 全胰切除可以彻底清除癌灶及胰腺周围淋巴结, 并且避免了发生胰瘘的危险, 理论上可以提高患者的生存率. 但Karpoff et al[18] 的报道显示, 全胰切除术并不能提高胰腺癌患者的生存率. 另外, 全胰切除可以带来很多代谢及营养并发症[19], 也使全胰切除术的应用受到了质疑. 但近年来也有报道显示, 保留幽门的全胰切除术可以改善患者术后的营养状态[20-21]. 因此, 应严格掌握全胰切除术的手术指征.
目前, 腹腔镜在胰腺癌治疗方面的应用主要包括: (1)胰腺癌的分期及可切除性评价; (2)晚期胰腺癌的姑息治疗; (3)胰腺癌的切除[22]. 应用腹腔镜及腹腔镜超声对胰腺癌进行分期和可切除性评价的敏感性及准确性高, 因此避免了不必要的剖腹探查. Durup Scheel-Hincke et al[23], 对35例胰腺癌患者术前行腹腔镜超声检查, 结果显示其T, N, M分期的准确性分别为80%, 76%及68%. 总的TNM分期的准确性为68%. 对于评估不可切除性、远处转移以及淋巴结转移, 其敏感性分别为86%, 43%及67%. 联合应用腹腔镜及腹腔镜超声, 判断不可切除肿瘤的准确性可达89%. John et al[24]的资料也说明, 腹腔镜及腹腔镜超声在判断肿瘤远处转移及可切除性方面优于CT及内镜超声. 近年来, 国内也有利用腹腔镜及腹腔镜超声判断胰腺癌可切除性并取得良好临床效果的报道[25]. 由于胰腺癌早期诊断困难, 大部分患者就诊时已经失去手术切除的机会, 因此解除肿瘤造成的胆道及胃肠道梗阻成为这类患者面临的主要问题. 以往开放性姑息手术的创伤大, 术后并发症发生率及死亡率高. 将腹腔镜应用于胰腺癌姑息性手术将使这种情况得到改善. Rothlin et al[26]利用腹腔镜对14例胰腺癌患者行姑息手术, 并与开腹手术患者进行对比后得出的资料显示, 术后并发症发生率分别为7%及43%(P<0.05), 术后死亡率分别为0%及29%(P<0.05), 采用腹腔镜手术效果优于开腹手术. 由于胰腺周围解剖复杂, 因此腹腔镜胰腺十二指肠切除术的效果并不理想. 其相对于开腹手术, 无论在手术时间、并发症发生率及住院时间等方面都没有表现出优势. Gagner et al[27]做过10例腹腔镜胰十二指肠切除术, 手术中转率为40%, 平均手术时间为8.5 h, 住院时间平均为22.3 d, 与开腹手术相比没有优势. 但相信随着腹腔镜技术的不断完善, 其在胰腺癌的治疗方面一定会表现出巨大的潜力.
放射治疗是胰腺癌重要的辅助治疗手段之一, 虽然不能明显延长胰腺癌患者的平均生存期, 但可以缓解腰痛及背痛等临床症状, 改善患者的生存质量. 常规外照射(external beam radiotherapy, EBRT)结合化疗是治疗胰腺癌经常采用的方法. 对于可以手术切除的患者, 根治术结合术前或术后放化疗可以改善胰腺癌患者的预后. Regine et al[28]报道, PD后放疗(切缘阴性者54Gy, 有残余者64.8Gy)结合5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗, 患者中位生存期可达35 mo, 3年生存率达21%. Mehta et al[29]也报道, PD后对瘤床及区域淋巴结照射(45Gy或54 Gy)联合5-FU持续灌注化疗, 患者中位生存期可达32 mo, 2年及3年生存率分别为62%, 39%. 对于失去手术切除机会的患者, 放射治疗同样可以改善患者的预后及生存质量. Shinchi et al[30]报道了31例不能手术切除的胰腺癌患者, 其中一组(n = 16)接受常规外照射(50.4Gy)同时联合5-FU持续灌注化疗, 而另一组(n = 15)没有接受联合放化疗. 通过对两组的对比显示, 接受联合放化疗组的中位生存期为13.2 mo, 1年生存率为53.3%, 优于未治疗组的6.4 mo及0%(P = 0.0 009). 肝及腹膜转移的发生率两组分别为31%及64%. 治疗组中10例治疗前曾有疼痛, 治疗后8例缓解, 缓解期平均持续5.2 mo. 另外, 术前行联合放化疗可以提高胰腺癌的手术切除率, 使某些被认为难以切除的患者重新获得手术切除的机会[31]. 术中放疗(intraoperative radiotherapy, IORT) 的优点是使病灶区域得到了一次高剂量的照射, 最大程度的杀灭肿瘤细胞, 减少术后复发; 并可以精确控制照射剂量和照射范围, 有效地保护了周围健康组织和器官, 副作用较小. Wang et al[32]对27例中晚期胰头癌患者行胆囊空肠吻合术加术中放疗, 同时联合术后动脉灌注化疗. 结果显示, 所有肿瘤均不同程度缩小, 疼痛缓解率为100%. 6, 12, 24 mo的生存率分别为100%, 93.7%, 20%. 平均生存期为17.9 mo. 他们的结论是, 术中放疗联合灌注化疗是延长中、晚期胰头癌患者生存期的有效方法. Dobelbower et al[33]对44例胰腺癌患者分组治疗后的结果显示, 单纯根治手术组(n = 14)中位生存期为6.5 mo, 根治术联合IORT组(n = 6)、根治术联合EBRT组(n = 14)及根治术联合IORT, EBRT组(n = 10)的中位生存期分别为9 mo, 14.5 mo及17.5 mo. 他们认为根治术联合辅助放射治疗的效果优于单纯手术根治, 并且以根治术联合IORT及EBRT的效果最好. 适形放疗是采用立体定向放疗技术, 使得高剂量区分布的形状在三维方向上与靶区的形状一致, 最大限度地将放射线剂量集中于病变区域, 而使周围正常的组织减少或避免不必要的照射, 提高局部控制率. Ceha et al[34]报道对44例无法切除但没有远处转移的胰腺癌患者进行大剂量三维立体适形放疗(70-72Gy), 中位随访期9 mo, 3 mo后CT检查, 27%的患者肿瘤缩小, 20%的患者疾病稳定, 40%的患者出现局部进展; 疼痛缓解率为68%; 中位生存期为11 mo, 1年生存率为39%. 他们认为, 高剂量适形放疗在晚期胰腺癌的治疗中是切实可行的, 特别对于疼痛的患者, 可以起到缓解的作用. 周桂霞 et al[35]对23例胰腺癌患者在一定剂量外照射基础上开展了立体定向适形照射的临床研究, 结果多数患者胸背部疼痛明显减轻, 缓解率为87%; 1年和2年生存率分别为81.16%和26.63%; 中位生存期15 mo. 但立体定向适形放射治疗是目前肿瘤放疗的新进展, 关于如何在治疗胰腺癌时选择最佳照射剂量, 分割方式和与其他治疗方法有机结合等方面还需要进一步的临床研究.
物理治疗对许多实体肿瘤均有一定的效果, 冷冻、射频、微波固化物理治疗等为常用的治疗手段. 现以射频治疗为例, 简要介绍胰腺癌的物理治疗. 射频治疗的基本原理是控制射频可以改变电流, 通过电极顶部的传导, 造成局部粒子的混乱而产生摩擦热, 经CT引导、腹腔镜、开腹手术插入电极, 利用该热量对肿瘤组织热凝, 达到减少肿瘤细胞和改善症状的目的. 近年来, 国内、外均有射频治疗实体肿瘤, 并取得满意临床效果的报道[36-38]. 但射频技术应用于胰腺的实验及临床研究却鲜见报道. Merkle et al[39]于1999年报告, 应用MRI导引经皮射频处理猪胰腺是安全可行的, 随访1 wk仅发现有腹泻, 无胰腺炎等并发症发生. Matsui et al[40]利用射频手段对20例不可切除胰腺癌患者行热凝治疗, 射频脉冲13.56-MHz, 局部温度50 ℃, 每次持续15 min, 根据肿瘤大小重复该治疗1-15次. 除1例感染性休克和1例胃肠道出血外, 其余18例患者均未出现明显并发症. 提示该手段治疗胰腺癌是相对安全的. 随访的17例患者的CT的变化和/或血清肿瘤标志物的降低提示该手段对晚期胰腺癌治疗有效. 但治疗组的中位生存期(3 mo)与对照组没有明显差异. 国内田伏洲 et al[41]的报道, 利用选择性多极射频热缓释仪治疗不能切除的胰腺癌患者8例, 6例术前疼痛的患者均有不同程度的减轻或消失, 平均生存时间239.6 d, 最短生存时间112 d, 最长生存时间305 d. 虽然胰腺癌的物理治疗显示了一定的疗效, 但由于胰腺在解剖和生理上的特殊性, 治疗后有可能造成出血、胰腺炎、胰瘘等并发症, 使物理治疗的应用受到限制. 相信通过加强基础与临床研究, 物理治疗有望成为中晚期胰腺癌治疗的有效手段之一.
化疗是胰腺癌有效的辅助治疗手段之一, 常用的药物有5-FU、丝裂霉素C、顺铂、链脲霉素、阿霉素和表阿霉素以及吉西他滨等. 5-FU是胰腺癌化疗中应用最广泛的药物, Lutz et al[42]报道, 26例胰腺癌患者单独使用5-FU静脉滴注化疗, 反应率为8%, 中位生存期为248 d. 吉西他滨是一种新的核苷酸类似物, 由于其药物毒性低, 副作用小, 近年来已经逐渐成为治疗胰腺癌的一线药物. Burris et al[43]将126例胰腺癌患者随机分为两组, 分别采用吉西他滨和5-FU进行化疗, 结果显示, 吉西他滨组的临床受益率为23.8%, 中位生存期为5.65 mo, 1年生存率为18%, 高于5-FU组的4.8%(P = 0.0 022)、4.41 mo(P = 0.0 025)及2%. Karasek et al[44]报道100例局部进展或转移的胰腺癌患者使用吉西他滨静脉滴注化疗, 1次/wk, 1 000 mg/m2, 4 wk一个疗程. 结果显示总反应率为13%, 中位生存期为32 wk.
联合化疗也是被广泛采用的化疗方法, Marantz et al[45]对29例胰腺癌患者联合应用吉西他滨、5-FU及甲酰四氢叶酸化疗, 总反应率为21%, 中位生存期8.4 mo, 1年生存率为36%. Barone et al[46]报道吉西他滨联合24 h静脉滴注5-FU治疗不能切除或转移的胰腺癌, 中位生存期11 mo, 1年生存率33%. 其他一些报道也说明了联合化疗的疗效[47-51]. 但也有些资料显示, 联合化疗并不比单一药物化疗有优势[52-53].
关于给药途径, 传统的全身静脉给药由于癌灶部位药物浓度低, 大大降低了化疗药物的作用, 而且毒副作用较大. 局部给药不仅可以提高药物在肿瘤组织中的浓度, 而且可以使药物到达癌灶区域的时间缩短, 从而提高化疗药物的治疗作用, 减少药物的毒副作用. Beger et al[54]对20例胰腺癌患者行术后局部化疗, 中位生存时间18.5 mo, 高于历史对照组的9.3 mo (P<0.0 006). 北京协和医院石海峰 et al[55]对22例中晚期胰腺癌患者采用Seldinger法进行动脉灌注化疗, 灌注吉西他滨和5-FU, 治疗间隔为3 wk. 临床受益率为36.4%, 客观缓解率为13.6%, Kaplan-Meier法计算6 mo和9 mo的累计生存率分别为54.6%和28.4%, 频数分布法计算中位生存期为6.1 mo, 中位疾病进展期为2.9 mo. 他们认为经动脉灌注吉西他滨和5-FU治疗中晚期胰腺癌可以获得较好的临床反应, 并有可能提高患者的生存率.
近年来随着分子生物学的进步, 人们对肿瘤发生发展机制的认识有了长足的进步. 肿瘤的基因治疗就是针对肿瘤发生的遗传学背景, 引入外源性目的基因到肿瘤细胞或其他体细胞内以纠正或补偿缺陷基因, 从而达到治疗的目的. 基因治疗大致包括以下几种方法: 灭活突变的癌基因; 补充缺失的抑癌基因; 基因介导的前药物激活治疗; 肿瘤特异性复制健全性病毒治疗; 以及基因介导的免疫激活治疗等. 研究表明90%以上的胰腺癌存在K-ras原癌基因突变, 约70%的胰腺癌存在p53抑癌基因突变, 因此许多基因治疗选择K-ras基因以及p53抑癌基因作为治疗的靶基因. Tsuchida et al[56]利用重组腺病毒表达抗K-ras的核酶来抑制突变K-ras基因的转录, 结果发现可以抑制胰腺癌细胞的生长. Kijima et al[57]的报道也证实了这一点. 脂质体介导的K-ras反义核苷酸的转染实验表明他能抑制胰腺癌细胞株的生长. Bouvet et al[58]的研究表明应用含野生型p53抑癌基因的腺病毒或逆转录病毒转染p53基因突变的胰腺癌同样可以抑制肿瘤的生长. Hwang et al[59]的报道也显示, 逆转录病毒介导的p53基因能显著抑制鼠的原发或转移性胰腺癌的生长.
基因介导的前药物激活治疗的原理是利用转基因方法将某些细菌及病毒中特有的药物敏感基因转导入肿瘤细胞, 使肿瘤细胞产生某些酶类, 将原来无毒的抗病毒药物或化疗前体药物代谢转化成细胞毒性产物而杀伤宿主细胞. 这些基因被称为"自杀基因". 如单纯疱疹病毒胸苷激酶基因(HSV-tk), 其在肿瘤细胞内表达后产生胸苷激酶, 可将与核苷结构类似的丙氧鸟苷(GCV)磷酸化成单磷酸形式, 然后经细胞内激酶代谢转化为三磷酸形式, 三磷酸GCV具有细胞毒性, 通过抑制DNA复制促进肿瘤细胞死亡. Makinen et al[60]联合利用腺病毒和逆转录病毒转导HSV-tk后再给予GCV, 发现在体外及动物实验中, 均有杀灭胰腺癌细胞的作用. 其他一些资料也说明了这一点[61-63].
选择复制性病毒是指那些仅在肿瘤细胞中复制, 而在正常细胞中不能复制的病毒. 利用这一特性, 可以使病毒特异性在肿瘤细胞中复制增生, 引起肿瘤细胞的溶解, 而正常的细胞则不受影响. 胰腺癌研究中应用较多的是单纯疱疹病毒和腺病毒. Kasuya et al[64]研究发现, 选择复制性疱疹病毒hrR3结合GCV系统能有效地治疗腹腔内广泛转移的胰腺癌实验鼠, 接受hrR3和GCV系统治疗的小鼠70%生存期达到150 d, 高于仅接受hrR3治疗的40%和未治疗的0%, 并且发现hrR3病毒仅在肿瘤细胞中复制. Motoi et al[65]检测了腺病毒AxE1AdB对胰腺癌的作用, 结果表明AxE1AdB对离体胰腺癌细胞具有显著的杀伤作用, 对在体胰腺癌肿瘤具有明显的抑制作用. 胰腺癌的基因治疗刚刚起步, 但已经取得了良好的发展趋势, 随着现有技术的不断完善以及新技术的不断出现, 基因治疗胰腺癌将取得突破性的进展.
肿瘤的免疫治疗就是通过诱导及增强机体抗肿瘤免疫反应达到治疗肿瘤的目的, 并可以通过免疫接种或转染某些细胞因子基因等方法实现这一目的. 随着胰腺癌抗原的鉴定, 为免疫接种提供了特异性的靶位. 现在通过特异性肽段、裸DNA、重组病毒和体外生成含特异性抗原的树突状细胞等方法来提高机体对肿瘤的免疫识别能力, 诱导肿瘤特异性细胞免疫和体液免疫. Schnurr et al[66]将胰腺癌细胞提取物载入树突状细胞制备抗肿瘤疫苗, 不但可以避免单一抗原的局限性, 而且其不受MHC类型限制, 结果表明此种疫苗可以诱导较强的T细胞抗肿瘤免疫反应. 唐朝晖et al[67]的资料表明, 利用IL-8和胰腺癌细胞裂解物修饰的树突状细胞疫苗对胰腺癌荷瘤小鼠有明显的免疫治疗作用. Gjertsen et al[68]联合Ras肽疫苗和GM-CSF对晚期胰腺癌患者皮下注射, 成功诱导抗肿瘤免疫, 患者能够耐受免疫治疗且生存期延长.
某些细胞因子, 如IL-2、IFN-a、GM-CSF等, 在胰腺癌的免疫治疗中可以发挥明显的作用. Abdel-Wahab et al[69]利用IL-2联合化疗治疗进展期胰腺癌, 与未治疗组比较, IL-2治疗组的患者表现出明显的疼痛减轻、体重增加、肿瘤体积缩小、生存期明显延长. Ogawa et al[70]利用腺病毒载体转染GM-CSF基因, 治疗小鼠胰腺癌, 证实转染GM-CSF基因的胰腺癌细胞可以作为新的辅助治疗方法, 用于外科治疗后的原发和转移性胰腺癌. 随着胰腺癌免疫治疗研究的深入, 人们将能够更好的利用机体强大的免疫系统, 使其在胰腺癌的治疗中发挥更大的作用.
总之, 胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一, 其早期诊断困难, 预后较差, 5年生存率1-2%, 85%的患者在诊断后12 mo内死亡. 手术切除是目前根治胰腺癌惟一有效的方法, PD手术仍是胰腺癌根治的标准术式, 但是越来越多的外科医师将PPPD用于胰腺癌的治疗, 并证明他是一种安全、根治性的切除手术, 并且术后患者的生活质量、体重增加和社会活动能力都优于PD术后的患者. 腹腔镜在胰腺癌治疗中的应用也开辟了外科治疗胰腺癌的新途径. 放疗和化疗是重要的辅助治疗手段, 对于可以手术切除的患者, 手术结合放、化疗可以提高术后生存率; 对于无法切除的患者, 姑息性放、化疗可以缓解疼痛等症状, 改善患者的生存质量, 对延长患者的生命也有一定的作用. 物理治疗对缓解中、晚期胰腺癌患者的症状, 改善生活质量方面有一定的作用, 相信通过努力, 其也将成为一种有效的治疗手段. 虽然胰腺癌的基因治疗和免疫治疗还处于实验研究阶段, 仅有少部分进入临床试验, 但他们为胰腺癌的治疗开辟了崭新的领域. 相信随着他们的发展, 不久的将来, 胰腺癌的治疗效果必将有更大的改观.
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