拉米夫定治疗儿童乙型肝炎

摘要

慢性HBV感染可引起小儿慢性肝损害甚至发生肝细胞癌, 严重影响小儿身体健康. 拉米夫定是治疗成人HBV感染的有效药物之一, 在儿童乙型肝炎中应用较少, 本文讨论了拉米夫丁的药理学作用和治疗儿童HBV感染的依据, 并重点探讨了儿童HBV感染后应用拉米夫丁在不同剂量、不同疗程、与干扰素不同联合等治疗方法中, 他们的安全性和疗效, 并分析了影响拉米夫定疗效的可能因素.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: February 14, 2004
Revised: April 1, 2004
Accepted: May 11, 2004
Published online: July 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

儿童较成人和青少年更易感染慢性HBV, 围产期HBV感染的婴儿有90%发展为慢性HBV感染的危险[1], 儿童期感染 HBV后, 易成为慢性带毒状态或致慢性肝损害或肝细胞癌(HCC)[2-3], 治疗困难. 针对慢性乙型肝炎两种主要的治疗是免疫调节剂和抗病毒药物. 基因工程IFN是公认的治疗慢性HBV感染的有效药物之一, 但因其有效适应证少, 远期有效率低和有一定的不良反应, 而无法成为治疗HBV感染的主要药物. 拉米夫定是目前惟一可用的口服治疗并且安全、高效、直接抗HBV感染的药物, 已在我国用于慢性HBV感染的治疗, 在成人HBV感染中取得了很好的临床效果, 但在小儿慢性HBV感染的患者中应用较少, 正处于研究中.

1 拉米夫定的药理学作用和治疗儿童慢性乙型肝炎的依据

拉米夫定全称2', 3'-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷, 简称3TC, 是一种新一代的核苷类抗病毒药物[4]. 其抑制HBV复制的作用主要是药物在细胞内经磷酸化后, 与脱氧胞嘧啶核苷竞争, 进入合成中的病毒DNA链, 使其不能继续延伸而终止复制, 拉米夫定可明显降低病毒和抗原的数量, 同时能恢复长期处于对HBV低反应状态的Ｔ细胞功能, 加强了机体对HBV的清除作用, 终止HBV在肝内循环感染过程. 靶抗原的合成和表达减少, 使肝脏内的炎症坏死反应日趋好转, 肝组织损害得以改善. 拉米夫定在治疗剂量下, 对正常的细胞分裂无影响, 对线粒体DNA合成无抑制作用, 因而具有极好的安全性和耐受性, 由于其无明显毒副反应, 以及服用方便等优势使该药在抗HBV治疗中占领了重要的一席之地. 拉米夫定的作用机制是抑制HBV复制, 而不是杀灭HBV, 对整合于肝细胞中的HBV DNA却无效, 停药后病毒复制仍可恢复.

拉米夫定治疗成人慢性乙型肝炎的疗效已得到证明, 但对于小儿慢性乙型肝炎的报道较少. 国内"拉米夫定临床应用指导意见"未将小儿列入治疗对象或研究观察对象. HBV感染后的病毒清除最常发生于青年人, Lee et al[5]发现儿童HBsAg携带者, 通常大于7岁. 一般8岁以前早期感染的慢性乙型肝炎病毒患者, 尚无HBV DNA整合进入宿主DNA, 在理论上为可治愈期[6]. 对于HBV感染不久的儿童慢性乙型肝炎患者, 能在发生基因整合之前, 尤其是已发生病毒清除反应(肝炎活动)者中, 给予及时、有效的抗病毒治疗, 可能会收到事半功倍的效果. 美国FDA已批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎. 拉米夫定治疗的目标是: (1)临床症状体征改善; (2)病毒学标志改善, HBV DNA和HBeAg的阴转以及HBeAg/抗-HBe的血清转换; (3)肝脏生化功能指标明显(ALT、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等)恢复正常; (4)肝脏组织病理学改善; (5)提高患者生活质量及改善远期预后, 降低肝硬化和原发性肝癌的发生率.

2 用药方法及疗效

儿童HBV感染应用的两种抗病毒药物已经得到美国FDA的认可: IFN, 6 MU/m², 3次/wk, sc, 共6 mo; 拉米夫定每天3 mg/kg, 口服, 共12 mo. 用拉米夫定治疗的儿童中, 有50-65%的儿童在治疗12 mo后, 清除了HBV DNA, 但复发率不明确[7]. 拉米夫定的临床药代动力学研究[8]显示, 在成人和儿童其绝对生物利用度分别约为82%和68%, 儿童低于成人. Keam et al[9]对剂量范围研究明确了口服拉米夫定为每天3 mg/kg到最大剂量100 mg/d, 有最佳效果, 及对慢性HBV感染和有效病毒复制(慢性乙型肝炎)的、年龄为2-12岁儿童和13-17岁青少年的血清HBV DNA水平最大程度降低有较好的耐受性, 证实了部分患者有病毒学反应(血清HBeAg消失和检测不到HBV DNA水平). 拉米夫定治疗的儿童及青少年中有19%酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)变异的HBV出现, 但这些患者血清谷丙转氨酶(ALT)和HBV DNA水平保持在基线以下. 大多数慢性乙型肝炎的儿童及青少年对口服拉米夫定有较好的耐受性.

Jonas et al[10]对403例慢性乙型肝炎儿童进行筛选后按2: 1比例随机分组, 191例接受口服拉米夫定(3 mg/kg, 最大100 mg), 97例接受安慰剂, 1次/d, 治疗52 wk. 治疗结束时, 接受拉米夫定的儿童病毒学反应率高于接受安慰剂者(23%和13%, P = 0.04). 拉米夫定治疗有较好的耐受性及与HBeAg到抗-HBe的血清转化率、ALT水平正常化和HBV DNA的抑制相关. 结果提示用拉米夫定52 wk的治疗比安慰剂有更高的病毒学反应率. Sokal et al[11]认为拉米夫定对转氨酶较高的乙型肝炎患者最有效, 而对静止期的患者无效. 对失代偿的患者, 拉米夫定能稳定和改善肝功能, 使患者能安全、且有机会等待移植. 结合乙型肝炎免疫球蛋白, 拉米夫定可大大降低移植后移植物再感染风险, 他对慢性HBeAg阴性的肝炎患者、IFN效果不佳的患者也有一定的疗效. 但拉米夫定可引起YMDD变异的出现, 阻碍药物进一步的疗效, 可导致肝炎的突发. Sokal et al[12]针对儿童及青少年慢性乙型肝炎研究了拉米夫定药代动力学、安全性、疗效与剂量的相关性. 对53例有病毒复制的慢性乙型肝炎儿童进行了拉米夫定4 wk治疗和停药12 wk的观察研究. 年龄为2-12岁的儿童随机接受拉米夫定口服0.35, 1.5或4 mg/kg, 2次/d, 或3 mg/kg 1次/d的治疗, 年龄为青少年3-17岁每日接受拉米夫定100 mg(片剂)的治疗. 治疗后1 d和28 d采血进行拉米夫定药代动力学分析, 结果显示拉米夫定口服后迅速被吸收, 于30 min-1 h可获得最大血清浓度. 年龄越小口服后清除率越高, 青少年与成人相似. 各种剂量均可降低血清HBV DNA水平, 治疗4 wk后HBV DNA下降的中位数 >99.5%. 通过Chiron Quantiplex方法进行抗HBV DNA作用的血清药物浓度一时间曲线下(AUG)区域测量分析, 显示了每天3 mg/kg有最大抗病毒的效果, 无论给予药物4 mg/kg, 2次/d, 还是1次/d, 效果无明显增加. HBV DNA水平下降, 青少年组与儿童组相似. 研究结果表明慢性乙型肝炎的儿童和青少年用拉米夫定治疗时对各种剂量均有较好的耐受性, 没有显著的不良作用或实验室数据的变化. 在药代动力学和药效学数据的基础上, 2-12岁的慢性乙型肝炎儿童每天3 mg/kg剂量可达到与成人100 mg/d相似的血清浓度和疗效.

Zollner et al[13]对43例慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗HBV亚型依赖反应12 mo纵向调查. 结果发现HBV亚型ayw较HBV亚型adw单用拉米夫定治疗出现更好地反应(P = 0.005). 在随访中发现HBV亚型ayw感染的患者有较低的拉米夫丁耐药株的发生. Kocak et al[14]报告了对IFN无效的55例儿童慢性乙型肝炎患者用拉米夫定治疗6 mo的研究结果及报告了[15]54例儿童慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定治疗52 wk的结果, 患儿的HBV DNA阴转率分别为56.4%和64.8%, HBeAg阴转分别为12.7%和7.5%, 抗-HBe血清转化分别为12.7%和5.5%. 治疗前ALT异常的患儿疗效优于ALT正常的患儿. 研究结果显示拉米夫定对儿童HBV DNA和HBeAg的疗效无年龄和性别的差异, 与成人的结果相似, 拉米夫定对儿童患者长期应用较为安全. Hartman et al[16]用拉米夫定治疗对IFN治疗无效的儿童慢性乙型肝炎感染, 选择了20名年龄8.5-19岁的儿童和青少年, 经IFN 2-5年治疗的儿童慢性乙型肝炎, 给予拉米夫定每天3 mg/kg. (最大量100 mg/d), 52 wk. 1年治疗结束后, 95%的患者HBV DNA降低, 44%的患者通过杂交方法始终未测到HBV DNA, ALT中位数从正常值上限1.5, 降至0.9, 1例儿童HBeAg为阴性, 但17例儿童中有11(65%)例测到YMDD变异. 没有观察到副作用. 研究结果提示对IFN耐药的慢性乙型肝炎儿童, 用拉米夫定治疗能降低HBV复制和ALT, 且较安全, 但拉米夫定可导致较高的耐药变异率和较低的HBeAg血清转化率. Broderick et al[1]认为拉米夫定和IFN对儿童慢性乙型肝炎治疗是有用的, 但其对儿童慢性HBV感染的最佳治疗方案还正在研究中, 将更好地了解血化指标的变化、药物应用时间及疗效、治疗的不良作用等.

Dikici et al[17]对儿童慢性乙型肝炎感染用IFN治疗与拉米夫定和IFN联合治疗进行比较. 第1组27例患者给予-2b干扰素, 10 MU/m², 3 d/wk, sc, 同时拉米夫定每天4 mg/kg(最大量100 mg), 共12 mo; 第2组13例患者仅接受相同剂量的-2b干扰素治疗, 在治疗结束时, 组1所有的患者及组2中有6例HBV DNA清除(P<0.001). HBeAg清除率和HBeAb血清转化率在组1分别是59%和37%, 在组2分别是46%和30.7%(P>0.05). 组1中ALT从初始的平均值121±66 nkat/L降低至27.8 ± 11.5 nkat/L, 组2中ALT从初始的平均值129 ± 46 nkat/L降低至60 ± 6 nkat/L (P<0.05). 研究结果提示IFN和拉米夫定联合治疗其ALT正常化和HBV DNA清除效果较IFN单项治疗更好. Lagget et al[18]也证实拉米夫定和IFN联合治疗效果优于单用拉米夫定或单用IFN治疗效果. Dikici et al[19]又对IFN和拉米夫定不同联合方案治疗进行了比较, 第1组患者接受IFN 10 MU/m²和拉米夫定4 mg/kg (max 100 mg)同时用6 mo, 继之单用拉米夫定6 mo; 第2组初始单用拉米夫定2 mo后, 加用IFN 6 mo, 停用IFN后再单用拉米夫定4 mo. 两组的拉米夫定和IFN用量相同. 研究结果表明两种不同的联合治疗的比较显示在ALT正常化、HBeAg和HBV DNA清除、抗-HBe血清转化率相似. 但Lacaille et al[20]认为许多感染HBV的儿童并无明显临床症状, 是否积极选择药物治疗还有争议. 拉米夫定实现HBeAg血清转换率并不理想, 且拉米夫定对儿童与成人均有相似的高耐药率, 有学者研究结果显示, 拉米夫定治疗1年后, 在14%-32%患者中检测到拉米夫定相关耐药的HBV株[21-24], 而治疗2, 3, 4年后则有38%, 57%和66%患者中检测到拉米夫定相关耐药的HBV株[25-27], 故长期治疗的效果及安全性尚待进一步研究.

总之, 拉米夫定儿童治疗剂量为每天3 mg/kg(最大量100 mg/d), 疗程1年, 被认为是安全、有效的; 拉米夫定对ALT异常的患者疗效优于ALT正常的患者; 拉米夫定与IFN联合治疗优于单用IFN疗效; 拉米夫定对IFN治疗无效的慢性乙型肝炎患者仍有效, 为此类患儿提供了希望.

3 影响拉米夫定疗效的因素

HBV产生耐药机制是因其多聚酶的酶活性区发生YMDD的变异. 长期应用拉米夫定可诱导HBV变异而产生耐药性, 使血清中已经阴转的HBV DNA重新阳转及水平升高, 甚至病情复发. Zhou et al[28]的研究结果显示HBV YMDD耐药的出现与一定的HBV基因型相关. 拉米夫定的作用机制是抑制HBV而不是杀灭HBV, 肝细胞内的HBV能否彻底清除主要取决于机体的免疫力, 故停药后受到拉米夫定抑制的病毒又重新活动起来, 恢复病毒复制, 导致肝炎复发. 未严格掌握适应证: 拉米夫定适用于HBV复制的慢性乙型肝炎. 拉米夫定对转氨酶较高的乙型肝炎患者有效, 而对静止期的患者无效. HBeAg的清除可能与HBV基因型有关, 与B基因型相比, C基因型有更高的HBeAg阳性率, 分别为16%与53%. B基因型较C基因型对拉米夫定有更好的病毒学反应[29], 但Chan et al[30]进行了拉米夫定治疗后HBV基因型与HBeAg血清转化相关性研究, 结果表明HBV基因型B和C患者的HBeAg血清转化率分别为28%和18%(P = 0.30), 故而认为拉米夫定治疗后HBeAg血清转化不受HBV基因型影响. Hagmann et al[31]对16例HBV感染的儿童用拉米夫定治疗后回顾性研究发现, HBeAg清除与治疗前高ALT水平、低血清HBV DNA载量、病毒抑制水平及初治时的年龄相关. Chien et al[32]研究结果也显示HBV基因型、年龄、附加治疗因素主要决定着对拉米夫定治疗的HBeAg持续反应.

总之, 拉米夫定对慢性乙型肝炎的治疗是一种突破, 用于儿童慢性乙型肝炎安全有效, 使失代偿期肝硬化患者肝功能、肝组织学得到改善, 对出现YMDD变异者继续服用拉米夫定仍有效, 仍能获得HBeAg血清转换、继续抑制野生型HBV. 医生要正确掌握拉米夫定治疗的时期, 决定患儿是否应该使用拉米夫定治疗, 是否结合免疫调节剂的应用. 对长期服药的患儿, 应进行随访和检测, 观察远期疗效、免疫功能恢复情况等, 减少病毒的变异和耐药的发生. 提高和改善慢性乙型肝炎患者生活质量, 对患者、家庭和社会均有益处.

备注

编辑: N/A

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