文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2004-07-15; 12(7): 1659-1662
在线出版日期: 2004-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i7.1659
肝源性糖尿病的治疗研究进展
李莉, 成军, 纪冬
李莉, 成军, 纪冬, 中国人民解放军第302医院感染四科 北京市 100039
基金项目: 国家自然科学基金攻关项目, No. C03011402, No. C30070689, No. C39970674, No. C39900130; 军队"九、五"科技攻关项目, No. 98D063; 军队回国留学人员启动基金项目, No. 98H038; 军队"十、五"科技攻关青年基金项目, No. 01Q138; 军队"十、五"科技攻关面上项目, No. 01MB135.
通讯作者: 成军, 100039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院感染四科. cj@genetherapy.com.cn
电话: 010-66933391 传真: 010-63801283
收稿日期: 2004-02-14
修回日期: 2004-04-01
接受日期: 2004-05-11
在线出版日期: 2004-07-15

我国肝源性糖尿病多继发于慢性肝炎, 肝硬化, 这类患者存在不同程度的肝损害, 治疗更要考虑周全, 综合治疗, 使血糖得到控制. 根据肝源性糖尿病的特点, 明确肝源性糖尿病的治疗目的和降低血糖的达标标准, 以便合理地进行综合治疗, 原则禁用口服降糖药, 尽量早用胰岛素, 除了药物, 目前对糖尿病的治疗已进展到胰腺移植, 胰岛细胞移植, 人工毛细血管装置的胰岛细胞移植, 还有对重型肝炎, 肝硬化实施肝移植, 这些是否适合肝源性糖尿病以及移植后一系列问题尚研究中.

关键词: N/A
引文著录: 李莉, 成军, 纪冬. 肝源性糖尿病的治疗研究进展. 世界华人消化杂志 2004; 12(7): 1659-1662
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: February 14, 2004
Revised: April 1, 2004
Accepted: May 11, 2004
Published online: July 15, 2004

N/A

Key Words: N/A
0 引言

各种肝病导致肝实质损害, 诱发糖代谢紊乱, 临床表现以高血糖, 葡萄糖耐量减低为特征[1]. 这种继发于肝实质损害的糖尿病称之为肝源性糖尿病(hepatic diabetes), 属II型糖尿病但又与之有所不同. 其病因尚未完全阐明, 目前尚属不能根治. 治疗要兼顾肝损害和糖尿病两个方面, 其原则在治疗原发肝病的同时, 通过现代综合治疗, 使血糖得到控制. 因此, 医生要根据肝源性糖尿病的特点, 明确肝源性糖尿病的治疗目的和降低血糖的达标标准, 以便合理地进行综合治疗[2].

1 肝源性糖尿病的特点和治疗目的

肝源性糖尿病发病机制主要是胰岛素抵抗, 随着病情发展也可以出现胰岛素分泌相对不足; 高胰岛素血症伴内源性胰岛素敏感性下降. 葡萄糖耐量试验(OGTT)减低, 其曲线形态偏高, 表现高峰、高坡或趋高型; 胰岛素释放试验, 高峰反应为主; C肽释放实验正常, C肽/胰岛素比值明显减少. 临床表现有的隐性, 有的显性, 症状轻重不等, 但典型的"三多"症状多不明显, 往往被慢性肝病症状所掩盖, 极少发生酮症酸中毒等并发症[3]. 肝源性糖尿病的治疗目的: 改善和保护肝功能, 降低高血糖, 缓解症状; 纠正脂代谢紊乱及其他代谢紊乱; 防治肝病及糖尿病各种急、慢性并发症的发生和发展, 降低死亡率; 通过教育, 使患者掌握自我监测, 自我保健的能力, 确保治疗达标[4]. 肝源性糖尿病降糖治疗的达标标准: 餐后血糖6.7-9.0 mmoL/L; 餐后2 h血糖6.7-12.0 mmoL/L; 糖化血红蛋白7.0-9.0%. 肝源性糖尿病降糖治疗控制标准(见表1).

表1 肝源性糖尿病降糖治疗控制标准.
指标控制标准1
良好临界差
空腹血糖(mmoL/L)4.4-6.1≤7.0>7.0
餐后2 h血糖(mmoL/L)4.4-8.0≤10.0>10.0
糖化血红蛋白(%)<6.26.2-8.0>8.0
总胆固醇(mmoL/L)<5.2≥5.2≥6.5
高密度脂蛋白-胆固醇(mmoL/L)>1.11.1-0.9<0.9
甘油三酯(mmoL/L)<1.5<2.2≥2.2
低密度脂蛋白-胆固醇<2.52.5-4.4>4.5
体重指数(kg/m2)
男<25<27≥27
女<24<26≥26
血压(KPa)<17.3/10.621.3/12.6>21.3/12.6
1控制良好是理想指标, 应因人而异, 老年肝源性糖尿病无必要达到.
2 肝源性糖尿病的治疗现状

目前肝源性糖尿病的治疗已经达到了一个新高度. (1)积极合理治疗肝脏疾病, 通过修复肝细胞, 改善肝功, 恢复肝细胞膜受体的数目及受体结合的能力; (2)进行肝源性糖尿病教育. 肝源性糖尿病是一种全身疾病, 坚持合理治疗是一项长期、细致和艰苦的过程, 需医生、患者及家属配合, 教育的目的是让患者对肝源性糖尿病的基础知识、特点以及饮食、药物治疗、自我监测和护理等有初步认识, 意识到治疗的终身性和长期性, 使其积极配合达到最佳的治疗效果; (3)饮食治疗. 饮食治疗是糖尿病的基本疗法之一, 无论对哪一型糖尿病, 适当控制饮食, 都可减轻胰岛细胞的负担, 有利病情控制. 即使需要药物治疗的糖尿病患者如忽视饮食, 单纯依赖药物也难以奏效. 糖尿病的饮食治疗原则从18世纪末即已存在, 但至今发生了很大变化, 自1980年代以来, 糖尿病膳食结构已转变为高碳水化合物、低脂肪、低蛋白、高纤维素膳食, 其中碳水化合物占总热量的55-65%, 脂肪占总热量的20-30%, 以不饱和脂肪酸为主, 蛋白质占总热量的10-15%, 膳食纤维总量每日40-60 g, 胆固醇含量每日300 mg, 食盐每日6 g, 鼓励进食富含维生素及微量元素易于消化饮食. 每日膳食总热量要根据患者体重、年龄、性别、有无并发症、工作性质、劳动强度而定. 肝源性糖尿病的饮食治疗原则和原发性糖尿病相似, 只是注意兼顾肝病及糖尿病两方面, 如有食管静脉曲张的肝硬化患者, 注意选用适宜的高纤维膳食的摄入, 有肝性脑病, 则限制蛋白质的摄入等; (4)运动疗法. 运动疗法也是糖尿病的基本治疗之一, 但是肝源性糖尿病由于存在肝细胞损伤, 肝功能异常往往使此项治疗受到限制. 一般鼓励进行适量的日常生活活动, 活动时间不宜过长且在餐后30 min后开始进行, 餐后2 h以后要保持相对安静. 对轻、中度慢性肝炎, 尤其较肥胖的患者, 肝功能正常可以进行适量的运动[5]. 同原发性糖尿病一样也要制定运动处方, 即以患者体力和耐力及肝功能为基础, 制定符合本人状况的运动程序, 包括运动种类、运动量、注意事项等. 其益处不但降低血糖还能改善精神状态, 提高生活质量[6].

3 降糖药临床应用进展

口服降糖药物是糖尿病治疗的重要手段, 近90%的糖尿病患者均有可能接受口服降糖药治疗, 包括肝源性糖尿病. 虽然现在专家主张口服降糖药禁用于肝性糖尿病, 但由于患者对胰岛素使用存在种种的误区和顾虑, 所以临床仍有不少病例选择口服降糖药[7].

3.1 磺脲类(SU)制剂

所有磺脲类降糖药均是磺胺衍生物, 是中等强度的降糖药. 其作用刺激胰岛细胞分泌胰岛素, 减少肝糖输出. 近年来还观察到某些磺脲类药, 如达美康、糖适平有刺激周围组织中受体、受体后作用, 增加胰岛素受体的数目和亲和力, 促进葡萄糖转运载体(Glut)向细胞膜转位, 刺激葡萄糖激酶活性等. 副作用: 低血糖, 中度增加体重, 肝功能异常但发生率少不足2%, 过敏反应如皮疹、红斑、搔痒、溶血性贫血等. 骨髓抑制则非常少见. 此类药的种类有: 第一代: 氯磺丙脲、甲磺丁脲(D860, 甲糖宁), 由于其严重的副作用, 低血糖, 肝功能损害等, 目前基本淘汰. 第二代: 格利苯脲(优降糖、达安疗)、格利赫素、格利吡嗪(吡磺环己脲、美吡达、灭糖尿、瑞易宁或格列吡嗪控释片)、格利齐特(达美康、甲磺吡胺)、格利喹酮(糖适平、糖肾平). 第二代药物作用强副作用小, 成为磺脲类选用的主流, 其降糖作用的强弱依次为优降糖>美吡达>达美康>糖适平. 肝源性糖尿病患者原则上不适于使用此类药, 因为从理论上讲SU制剂刺激胰岛细胞分泌胰岛素, 并不能很好控制肝源性糖尿病的血糖, 同时还有可能引起肝损害. 在实际工作中, 当患者肝功正常或肝功能损害极轻, 拒绝使用胰岛素, 以及存在胰岛素分泌相对不足的情况下, 临床也有使用并取得一定疗效. 因此, 值得特别注意的是尽量选择对肝功影响小的SU制剂, 如达美康、糖适平来治疗肝源性糖尿病, 对重症肝炎、肝硬化晚期、肝功能衰竭的患者要避免使用. 第三代: 格利美脲(格列美嗪), 临床应用尚少, 有待进一步使用观察[8].

3.2 双胍类降糖药物

双胍类降糖药物于本世纪50年代发现, 引致了苯乙双胍和二甲双胍的广泛使用. 但因为其可以引起严重的危及生命的乳酸中毒, 1970年代除了中国和印度, 大多数国家已停止使用苯乙双胍(降糖灵、苯乙福明), 目前已极少应用基本淘汰. 现在临床使用只有二甲双胍(甲福明、降糖片、格华止). 并在欧洲和亚洲已广泛应用许多年. 该药降糖降脂减肥, 其作用机制不十分清楚, 目前认为主要通过降低肝糖产生、降低胃肠道对葡萄糖的吸收, 增加肌肉组织、脂肪组织胰岛素受体的数目和给合力; 促进葡萄糖运载体向膜转运, 增加外周组织对糖的摄取. 尤其适合肥胖的II型糖尿病患者. 副作用为恶心、食欲降低、腹泻, 这些现象是暂时的, 与食物同服可减少这些症状. 本药最大的副作用是乳酸性酸中毒, 发生的机率并不高, 大多发生于肾功不全或药物过量(>3 g/d)的患者. 肝源性糖尿病原则也是禁用. 但临床对轻型肝损害的糖尿病仍在使用, 如果应用也应避免在严重肝损害时使用, 尤其避免用于肝硬化晚期, 肝功衰竭和肾功不全的患者. 对老年人也要谨慎用药. 该药与其他降糖药联合用药, 作用优于单独用药[9].

3.3 葡萄糖苷酶抑制剂

于1980年代上市, 作用机制与磺脲类及双胍类均不同, 通过抑制小肠黏膜刷状缘膜-葡萄糖苷酶, 延缓碳水化合物在肠道吸收, 从而降低餐后血糖. 该药有防止胰岛细胞疲劳, 改善血糖控制的作用. 第一个葡萄糖苷酶抑制剂有效成分为阿卡波糖(拜糖苹), 他是生物合成的假性四糖. 第二个葡萄糖苷酶抑制剂的有效成分为伏格列波糖(倍欣片), 抑制小肠黏膜-葡萄糖苷酶的作用比阿卡波糖强, 与其他降糖药物合用会有低血糖出现, 单独应用则不会. 此类药的副作用最常见的是腹胀、腹泻、排气过多, 一般以2 wk左右缓解, 偶有腹痛、便秘、恶心, 罕见过敏反应如皮疹、搔痒等. 无症状ALT, AST等酶升高, 该药与其他降糖药联合应用可有效降低餐后血糖, 适合肝源性糖尿病空腹血糖正常, 餐后血糖升高的患者. 但失代偿肝硬化继发糖尿病常有消化吸收障碍, 使用该制剂后在胃肠道不能较好发挥改善血糖控制的作用, 腹胀加重. 因有肝酶升高故有严重肝损害者慎用, 转氨酶不超过正常2倍可小量使用, 有恶化趋势则停用. 肝功衰竭、重度肾功减退、有严重糖尿病并发症者则禁用[10].

3.4 促胰岛素分泌剂

瑞格列奈(诺和龙), 1998年上市, 是一新型口服非磺脲类抗糖尿病药物, 对胰岛素的分泌有促进作用. 是第一代餐时血糖调节剂, 不直接刺激胰岛素分泌, 不抑制胰岛素的生物合成, 而是通过关闭胰岛细胞膜中ATP-依赖性钾通道, 使细胞内钙增加, 达到增加胰岛素分泌的效果, 是有效的一线单独治疗药, 适合所有II型糖尿病患者包括肥胖与非肥胖, 与二甲双胍合用比各自单独应用疗效好, 磺脲类药失效改用此药也能取得较好疗效. 副作用极少, 不引起肝、肾功能损害和严重低血糖, 偶有胃肠道反应, 过敏反应, 有中度肝脏与肾脏损害患者对此药有较好耐受性, 理论上较适合肝损害不重的肝源性糖尿病, 餐后血糖升高及胰岛素分泌相对不足的患者, 临床应用尚少, 其作用和副作用都有待进一步使用观察[11-15].

3.5 胰岛素增强剂

指噻唑烷二酮(TZDs)衍生物, 又称格列酮. 1982年研究其降脂作用, 同时发现还有减肥降低血糖作用, 其作用机制是通过活化过氧化物酶增生活化因子受体(PPRA-), 调控葡萄糖、脂肪代谢, 促进脂肪细胞分泌, 并直接影响增加胰岛素敏感性的许多过程, 如胰岛素受体激酶活性、胰岛素受体磷酸化过程、胰岛素受体数量, 达到降低血浆葡萄糖和胰岛素水平, 改善糖耐量, 保护胰岛细胞的作用. 抗糖尿病的作用强弱顺序: 罗格列酮>曲格列酮>塞格列酮>恩格列酮. 该类药副作用: (1) 体重增加(等于或大于磺脲类药); (2) 水肿; (3) 严重肝损害. 因此目前曲格列酮均已退出市场. 肝损害的作用是否为TZDs类药共同作用, 有待进一步研究. 鉴于此肝源性糖尿病应禁用该类药[16-18].

3.6 胰岛素

胰岛素自1922年用于临床以来已有80 a的历史. 近几十年由于人胰岛素及胰岛素类似物问世, 以及注射技术、给药方法的不断改进, 胰岛素的应用已进入一个全新的时代. 到目前为止每个糖尿病患者都有使用胰岛素的机会, 而胰岛素亦适合任何一型糖尿病, 迄今无任何降糖药可以取代胰岛素在糖尿病治疗中的地位[19]. 1970-1980年代成功合成人胰岛素, 一种是半合成人胰岛素, 以猪胰岛素等原料, 将其B链上30位的丙氨酸转换为苏氨酸而获得. 另一种是利用基因重组工程生物合成人胰岛素, 人胰岛素的优点: (1)免疫原性大大降低, 胰岛素抗体的生成率 30%以下, 故过敏反应和其他副作用少; (2)效价强, 相应剂量降血糖作用比动物胰岛素增强30%左右; (3)皮下注射吸收快, 但作用短于动物胰岛素. 目前胰岛素的给药途径和注射方法有很大改革, 可多种途径给药, 如肛栓, 腹膜内给药, 鼻吸入及肺吸入等, 但均因有刺激性, 吸收不规则而未被常规采用. 1970年代以来研制口服胰岛素, 用脂质体膜包被防止在胃部破坏, 但由于仍是吸收不规则, 个体差异大, 难以预计有效血药浓度及降糖效果, 目前未用于临床. 注射方法以皮下注射最广泛, 但注射工具有很大改进, 如一次性注射器, 胰岛素泵与胰岛素笔, 以胰岛素笔最简便实用, 近年还研制出压力喷雾注射器, 不但吸收快, 还避免常规注射的痛苦, 但尚未普及使用. 在胰岛素的应用和制剂选择方面, 目前对II型糖尿病使用胰岛素指征趋于积极态度, 采用短效加中效或长效的各种组合注射方案, 尤其强化治疗方案常被临床使用, 现在认为强化治疗对防治糖尿病各种慢性并发症具有重要意义, 而被临床推崇使用. 预混制剂虽方便, 但缺点是无法分别调整各自剂量. 肝硬化时肝脏糖原贮量下降, 夜间低血糖, 以每列前注射短效型胰岛素较为合理[20].

我国肝源性糖尿病多继发于慢性肝炎, 肝硬化, 虽然血浆中胰岛素水平升高, 但临床使用胰岛素仍然有效, 推测此类患者胰岛素是低生物活性, 仍需外源性胰岛素. 这类患者存在不同程度的肝损害, 一般主张尽早使用胰岛素, 而不用口服降糖药. 对较轻的患者通过饮食治疗和口服-葡萄糖苷酶可以较好抑制血糖. 医生在使用胰岛素之前应对各类胰岛素制剂的成分、来源. 使用时间、含量要一清二楚, 尽量选用人胰岛素, 患者的饮食也一定要定时定量, 对治疗中密切监测血糖也要一丝不苟, 包括患者自测血糖, 因要根据所测血糖变化随时调整胰岛素剂量. 剂量使用的原则遵循由小到大. 每日胰岛素量超过200 u, 提示体内产生胰岛素抗体, 一般在治疗3-4 wk出现抗体, 随着时间延长抗体逐渐上升, 剂量越大越易产生抗体. 注意口服降糖药转换胰岛素, 二者用量之间无统一转换剂量可以参考[21].

近年来, 一些胰岛素类似物问世. 1992年礼来公司用基因重组技术成功制造人胰岛素类似物称Lyspro, 具有与人胰岛素相同的生物活性, 也在短效、长效制剂, 其实用价值有待进一步观察. 动物实验还证明C肽具有血糖调节作用, C肽又称连接肽, 系胰岛素原在形成胰岛素过程中裂解产生的片段, 过去认为无生物活性. 现认为他降低血糖, 对胰岛素调节血糖有协同作用. 其降血糖的作用未完全阐明, 但他不依赖胰岛素受体和酪氨酸刺激, 不刺激升血糖激素分泌, 不易被肝摄取, 在血中清除较缓慢, 不影响胰岛素耐量, 还有一定的改善微循环、扩张小血管作用. 临床应用价值有待进一步研究[22].

总之, 肝源性糖尿病降糖治疗, 原则禁用口服降糖药, 尽量早用胰岛素, 不但有效降低血糖, 还可有利肝细胞修复、肝功恢复. 但也有极少部分用胰岛素治疗无效的难治性病例. 除了药物, 目前对糖尿病的治疗已进展到胰腺移植, 胰岛细胞移植, 人工毛细血管装置的胰岛细胞移植, 还有对重型肝炎, 肝硬化实施肝移植, 这些是否适合肝源性糖尿病以及移植后一系列问题尚待研究.

编辑: N/A

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