修回日期: 2004-02-26
接受日期: 2004-03-24
在线出版日期: 2004-07-15
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种反复发作的难治性肠病, 其病因和发病机制复杂, 迄今尚不十分清楚, 诸多基因与之密切相关. 免疫功能的异常是UC发病的关键因素之一, 多种细胞因子参与UC的发生发展; 凋亡基因、癌相关基因与UC肠道病变及癌变密切相关; UC具有较高的遗传倾向, 遗传基因表达失调; 最新的基因表达谱研究也显示UC与多种基因表达异常相关.
引文著录: 刘慧荣, 郑昱, 吴焕淦, 费晓燕. 溃疡性结肠炎相关基因研究. 世界华人消化杂志 2004; 12(7): 1631-1637
Revised: February 26, 2004
Accepted: March 24, 2004
Published online: July 15, 2004
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(7): 1631-1637
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i7/1631.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i7.1631
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种反复发作的难治性肠病, 其病因和发病机制复杂, 迄今尚不十分清楚, 但诸多研究显示其与遗传、免疫、环境等因素密切相关, 并存在着高于正常人群5-8倍的癌变率[1]. 近年来, 随着分子生物学技术和基因研究的快速发展, 溃疡性结肠炎相关基因表达研究取得一定进展, 从多角度对其病因和发病机制进行了探索.
免疫功能的异常是UC发病的关键因素之一, 细胞因子在其病理过程中起着重要作用. 重要的促炎细胞因子有IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等, 抗炎细胞因子有IL-1ra, IL-4, IL-10, TGF-β等, 促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的平衡调节, 对维持肠道正常免疫反应具有十分重要的病理生理意义[2-5].
白介素1(IL-1)是一种具有多种生物活性并能作用于体内多种组织和器官的细胞因子, 他在局部和全身炎症及免疫反应中起核心作用, 能诱导其他炎症细胞因子(如IL-6)、趋化因子、黏附分子、急性时相蛋白和组织重建酶等的合成. IL-1被公认为是介导UC发病的重要细胞因子之一, 可以产生对中性粒细胞等炎症细胞的趋化作用, 吸引其进入肠道病变部位, 从而引起-系列的肠道病变, 如结肠上皮的损伤、小血管炎、隐窝脓肿等, 最终造成UC的发病. 相关动物实验研究中发现, 正常大鼠结肠黏膜IL-1β mRNA表达阴性, UC大鼠结肠黏膜IL-1β mRNA表达增高[6-9] , Street 、朱峰et al临床研究也显示UC患者肠黏膜活检组织IL-1β mRNA表达显著增强, 且在长期反复发作型UC中表达增高更加明显[10-12], 并有学者认为IL-1β mRNA可作为监测UC病情活动和评价临床疗效的指标, 还可监测UC早期或潜在活动[10].
IL-6是主要由T、B细胞和单核-巨噬细胞分泌的细胞因子, 在机体的炎症反应和免疫调节过程中发挥重要作用. 可协同IL-1诱导T淋巴细胞表达IL-2和IL-2R, 促进T细胞的增生[13] , 也可促进B细胞的终未分化, 诱导免疫球蛋白的分泌, 加强细胞毒T细胞及自然杀伤细胞溶解细胞的能力[14] . 研究表明UC患者结肠黏膜中IL-6主要来自巨噬细胞, 也可由结肠上皮细胞分泌, LPS、IL-1、TNF-α、集落刺激因子等能刺激IL-6的产生[15], 其作为重要炎症和免疫介导因子参与UC的病理过程. IL-6mRNA在溃疡性结肠炎大鼠脾脏和结肠黏膜中大量表达, 而正常对照组大鼠未见表达[6]. 研究发现细胞因子IL-6mRNA的表达在UC活动期均高于非活动期[16-17], UC病变部位的固有层单核细胞(LPMC)表达大量IL-6mRNA并且分泌大量IL-6蛋白, 且与疾病活动性呈正相关[18].
IL-8是吸引、激活多形核中性白细胞的重要细胞因子, 该细胞在UC病变肠道内大量存在. 诸多研究显示IL-8mRNA的表达在UC发病机制中起到了重要作用, 他们作为炎症递质, 介导了黏膜病理损伤. 已有研究表明, UC患者可能存在短暂的IL-8基因表达稳定性的改变[19], UC患者肠黏膜活检组织IL-8mRNA表达与对照组相比明显升高, 且与HF-κB DNA结合活性呈显著正相关[11], 在疾病活动期高于非活动期[16], 并可作为监测UC病情活动和评价临床疗效的指标之一[10].
李琪佳et al[17]对UC结肠黏膜TNF-α表达与UC不同时期浸润的炎细胞免疫表型之间的关系的研究显示, TNF-αmRNA的表达在活动期高于非活动期. Akazawa et al 发现UC患者结肠黏膜TNF-αmRNA表达增高, 并与炎症活动程度相关[9,20], 动物实验研究也显示相同结果[21]. 因此, 可知促炎症因子TNF-α在UC的发病过程中也发挥着重要作用.
IL-10是Th2细胞、B淋巴细胞、单核以及巨噬细胞产生的一种具有多向性生物活性的免疫抑制因子, 起初称为"细胞因子合成抑制因子"(cytokine synthesis inhibiting factor, CSIF), 后命名为IL-l0[22]. 许多研究证明IL-10具有广泛的抑制促炎细胞因子的作用, 他几乎抑制所有促炎细胞因子的合成与释放, 如单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8以及T细胞分泌IL-2和IFN-γ等, 还促进抑炎细胞因子白介素1受体拮抗剂的合成, 因而具有抑制炎症反应的作用[23-26]. 而有关IL-10在UC中表达的研究显示出不同的结果, 也得到不同的解释, Niessner et al发现与对照组相比活动期UC患者肠黏膜IL-10 mRNA表达较对照组显著增高, 认为IL-10是控制IBD炎症反应的重要调节因子[27]; Akagi et al[28]的临床研究也显示, UC患者炎症和非炎症肠组织IL-10 mRNA表达均显著增高; 而Gasche et al[29]报道, UC 患者肠组织中IL-10 mRNA表达减少, 其炎性结肠黏膜固有层单核细胞产生IL-10减少及对rhIL-10反应减弱. Roussomoustakaki et al[30]的研究显示ANCA(+)UC患者的IL-1RA基因2频率明显高于ANCA(-)UC患者. Bulois et al[31]用RT-PCR方法分析患者的结肠黏膜发现: 当UC患者组织学损伤评分>2分, 中性粒细胞浸润>10%和有隐窝脓肿时, IL-10/IL-8 mRNA表达显著下降, IL-8和IL-10之间的失衡与结肠黏膜组织损伤有关.
Inoue et al[32]观察了61例溃疡性结肠炎患者, 并设18例炎症对照组和16例非炎症对照组. 应用RT-PCR检测结肠组织中IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10、IL-13和IL-15基因表达的变化. 结果UC患者IL-10表达比率(75.4%)高于非炎症对照组(37.5%, P<0.01), IL-4 阳性表达率(41%) 高于炎症对照组(5.6%, P<0.01) 和非炎症对照组. IL-4 (66.7% vs 20.6%, P<0.01) 和 IL-13 (63.0% vs 29.4%, P<0.01) 在活动期UC阳性表达高于非活动期UC. IL-2, IFN-γ、和IL-15阳性表达率在各组临床、肠镜、病理炎症分级中均无差异. 提示在活动性UC中, IL-4作为中枢与其他Th2样细胞因子共同发挥作用, 而Th1样细胞因子和IL-15与UC局部炎症无明显相关. Sawa et al[33]应用实时定量PCR检测显示活动性UC患者结肠黏膜IL-1、IL-4、IL-5、IL-8、IL-12p40、IFN-γ和TNF-α mRNA 表达显著增高.
其他相关细胞因子在UC中基因表达研究, 如Seegert et al[34]通过对21例IBD患者(包括10例UC患者)的研究显示其炎性肠黏膜的IL-16mRNA及其蛋白表达显著增高, 并能促进其他促炎性细胞因子的分泌, 如IL-1、IL-6、IL-15、TNF-α等. 王晓娣et al[35]对UC患者病变部位的黏膜固有层CD+4T细胞(LP-CD+4T)与非受累部位的LP-CD+4T细胞比较, 他们表达大量的IL-17mRNA并自发分泌大量IL-17蛋白. Nielsen et al[36]结果显示, IL-17 mRNA在中度和重度活动性UC中表达增高, 在活动性UC中IL-12 mRNA表达水平上调, 缓解期IL-12 mRNA表达水平与对照组无差异.
Autschbach et al[37]应用实时定量RT-PCR对IBD中35个编码细胞因子, 化学增活素和肠道中的相关分子的mRNA进行分析. 结果IFN-γ mRNA呈高水平表达. Lawrance et al[38]应用原位杂交和免疫组化法分析TGF-β和IGF-1 mRNA在CD肠纤维化、CD炎症、UC炎症和对照组肠组织中的表达. TGF-β和IGF-1 mRNA在UC表达增高局限在固有层和黏膜下层, 同时在该分布区伴有炎细胞浸润, III型胶原和I 型胶原表达比率也增高, 与炎症浸润相一致. 结果提示TGF-β和IGF-1参与患者肠道细胞外基质的重构, 他们表达的增高依赖于炎症浸润的范围和存在度, 而不是炎症性肠病的类型. di Mola et al[39]研究显示溃疡性结肠炎中, 神经生长因子(NGF)mRNA表达增加58% (2.4-fold; P<0.01), 其高亲和力受体TrkA mRNA表达增加50% (1.5-fold; P<0.05). 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)在炎症性肠病肠组织损伤中可能也起着一定作用, Klebl et al[40]研究发现患者肠组织M-CSF表达频率增高, 但并未发现黏膜M-CSF mRNA水平增高.
溃疡性结肠炎发病过程中存在细胞凋亡的异常, 并受多种因素的影响. 目前越来越多的证据提示, 肠上皮细胞的凋亡加速与炎症细胞(如中性粒细胞)的凋亡抑制是导致溃疡性结肠炎结肠组织损伤和免疫紊乱的重要机制之一[41-42]. 同时, 溃疡性结肠炎的形成和演化过程中存在着一系列的癌相关基因表达变化, 慢性复发型溃疡性结肠炎患者具有明显癌变倾向. 癌基因在溃疡性结肠炎癌变过程中发挥着极为重要的作用.
Bcl-2基因是人们在研究B细胞淋巴瘤中发现的一种异常表达的原癌基因, 位于第18号染色体短臂(18q21.3), 近年发现, Bcl-2为一种细胞凋亡抑制基因, 有人又称之为自身免疫基因[43]. 促凋亡基因bax在决定细胞凋亡中也起着重要的作用, Bax是1993年在人前B细胞基因文库发现的一种新基因, 是bcl-2家族的新成员, 功能上与抗凋亡基因bcl-2相反, 可与bcl-2形成异源二聚体, 从而抑制bcl-2的功能, bax/bal-2的比率决定了凋亡的发生与否, 当促凋亡基因bax表达过量时, 促进凋亡的发生[44]. 而Iimura et al[45]研究Bax/Bcl-2系统在诱导UC炎症结肠上皮细胞凋亡的作用中发现CD95, Bcl-xL和Bcl-2蛋白在正常和UC结肠上皮表达水平相当, 而Bax蛋白和mRNA表达在正常结肠和非活动期UC结肠上皮表达一致, 在UC炎症结肠上皮Bax蛋白和mRNA表达显著下降. 研究首次显示Bax在UC炎症结肠上皮表达降低, 提示在UC炎症性结肠黏膜Bax/Bcl-2 系统似乎并未参与上皮细胞凋亡.
Fas/FasL也是溃疡性结肠炎肠上皮细胞凋亡的重要途径之一. 正常结肠上皮细胞表达CD95(Fas), 只有少量CD95配体(FasL)阳性细胞散在分布邻近的肠上皮中, 凋亡细胞数量也明显增加, Fas和FasL结合形成死亡诱导信号复合物于固有层, 而在溃疡性结肠炎组织中, FasL阳性细胞数量明显增加, 其最终引起细胞凋亡; FasL在活动性溃疡性结肠炎病变部位表达增强, 可直接使表达Fas的结肠上皮凋亡, 并且可通过IL-8的产生, 增加中性粒细胞和淋巴细胞的迁移和活性, 从而导致溃疡性结肠炎黏膜的进行性损害[46-48]. Ueyama et al[47]对正常和UC、CD患者结肠黏膜标本的研究显示, FasL mRNA在UC结肠黏膜病变部位表达增强, 但在与活动性CD和活动性直肠炎型UC相关的黏膜中表达不明显; FasL mRNA表达发生在单核细胞浸润的病变部位. Fas在UC、CD和正常的上皮细胞表达, 而FasL在CD3淋巴细胞浸润的活动性损伤黏膜固有层表达, 认为 Fas-FasL诱导的凋亡参与UC的黏膜损伤.
p53是一种参与DNA修复及诱导细胞凋亡的DNA结合蛋白, 野生型p53像一个"分子警察"那样监督着DNA的完整性. 当DNA受到各种基因毒剂损伤时, 野生型p53诱导细胞进入G1期, 抑制细胞增生, 直到DNA修复. 如损伤不能被修复, 野生型p53就诱导那些细胞凋亡的基因转录, 使其进入细胞凋亡状态. 当野生型p53基因突变时, 便失去了对细胞的监视作用, 细胞因遗传不稳而产生突变和染色体畸变, 最后导致细胞癌变. Yoshida et al[49]在对溃疡性结肠炎的研究中发现长期溃疡性结肠炎患者存在着p53基因突变. Fujii et al[50]发现UC患者有发生结肠癌的高风险, UC患者再生上皮组织中p53外显子5-8突变发生频繁. Hussain et al[51]的研究也显示UC中p53突变增加, 具有癌变倾向. Brentnall et al[52]对溃疡性结肠炎活检标本的非分化异常细胞进行了检测, 结果30%检出p53基因改变, 并发现p53突变是早于p53杂合子丢失的遗传事件, p53突变与非整倍体性密切相关. 刘变英et al[53]对大肠癌及癌前病变多个相关基因表达的探讨发现p53在大肠癌、大肠腺瘤、溃疡性结肠炎及正常组织中高表达率分别为55%、57%、50%、0%, 突变率分别为37.5%、14.3%、8.3%、0%, 有显著差异(P<0.05). 提示p53基因高表达在大肠癌前病变即已发生, 与大肠癌的发展阶段有关. 李志et al[54]应用改进的非同位素PCR-SSCP方法对溃疡性结肠炎及溃疡性直肠癌(UCACRC)患者的活检及手术标本进行p53基因的检测研究结果显示, 溃疡性结肠炎、癌旁组织及CRC分别检出28.6%(6/21)、31.6%(6/19)及47.4%(9/19)的病例发生p53基因改变. 认为p53基因的改变在UCACRC不是晚期事件. Heinzlmann et al[55]对190例患者(包括UC73例, CD58例及对照组49例非肿瘤、10例结直肠癌)的结肠灌洗液分析p53和 K-ras的突变情况. 结果在癌症患者突变发生最频繁(5/10, 50%), 而在非肿瘤对照组很少发生(1/49, 2.0%). 在CD患者中发生率为15.4%, 广泛性UC中为18.6%, 左半结肠UC中13.3%, 远端UC 中为6.7% (P>0.05). 与疾病病程呈正相关(≥11 a, P<0.05).
对于溃疡性结肠炎细胞凋亡的基因调控研究表明, 在p53基因表达升高的同时, 溃疡性结肠炎癌变后c-myc基因表达亦有显著升高. c-myc基因亦具有诱导增生与结肠细胞细胞凋亡的双向作用, 而c-myc基因诱导细胞凋亡则需要p53基因的参与[56-57]. Macpherson et al[58]研究显示c-myc原癌基因在UC患者结肠组织中表达增高. 刘变英 et al[53]对大肠癌及癌前病变多个相关基因表达的探讨亦发现C-myc基因在大肠癌、大肠腺瘤、溃疡性结肠炎及正常组织中高表达率分别为95%、63.3%、66.7%、0%.
此外, 对溃疡性结肠炎癌相关的基因研究还发现在大肠癌、大肠腺瘤、溃疡性结肠炎及正常组织中p73基因高表达率分别为82.5%、81.6%、41.7%、15.4%, 有显著差异(P<0.05), 仅大肠癌组检出7例p73基因缺失. DCC基因高表达率、突变率、缺失率在大肠癌分别为5%、47.5%、40%, 大肠腺瘤分别为4.1%、14.3%、18.4%, 溃疡性结肠炎分别为16.7%、25%、0%, 正常组仅1例高表达. K-ras基因在大肠癌、大肠腺瘤、溃疡性结肠炎中高表达率分别为60%、57.1%、58.3%, 突变率分别为40%、25.4%、16.7%, 正常组织无高表达或突变[53]. Kitamura et al[59]发现HGF-Met系统参与UC炎症黏膜修复过程, 并为HGF和c-met基因异常表达提示UC患者具有癌变倾向的观点提供了证据. 他们研究了肝细胞生长因子(HGF)和c-met基因在UC患者、UC相关性结直肠癌患者和正常对照结肠黏膜标本中的表达. 结果与对照组比较UC炎症肠黏膜中HGF和c-met基因表达显著增高, 在UC相关性结直肠癌周围炎症组织HGF基因表达亦显著增高, c-met基因在UC相关性结直肠癌肠黏膜中高水平过度表达. Hisamatsu et al[60]的研究显示IFN-γ诱导的基因家族1-8U在UC相关癌强烈表达, 在未癌变的UC患者肠黏膜中也表达增强, 但正常黏膜无表达.
众多研究显示, UC具有较高的遗传倾向, 一般认为, 不同血统人中, 与UC相关联的抗原不同, 提示UC通过MHC系统带有遗传倾向或带有与本病有关联基因的人群对本病的易感. 董跃斌 et al[61]对UC的MHC-DR和DQ基因多态性与正常人群进行了分析研究, 结果表明, 人类MHC-DRB1*0301和MHC-DQB1*0301与汉族人溃疡性结肠炎具有显著相关性, 呈正相关, 可能为汉族人UC易感基因或易感亚基因, 尤其是DRB1*0301. 殷石et al[62]从免疫、遗传学角度对32例溃疡性结肠炎患者及101名无血缘关系的健康人进行HLA-Ⅰ类(A、B、C)、Ⅲ类(C-4|A、C-4|B、BF)基因频率及红细胞免疫功能进行测定, 结果UC患者的HLA-B-5|、B-27|基因频率显著增高, 而C-4|AQ-0|的基因频率显著降低, 其他基因(HLA-A、B、C、A、C-4|B、BF)和UC无明显相关, 提示HLA- B-5|、B-27|是我国UC的易感基因, C-4|A Q-0|是抗性基因.
彭仲生et al[63]则研究了溃疡性结肠炎患者的人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)基因分型, 并分析其与抗中性粒细胞抗体(ANCA)及疾病分型的关系. 对81例UC患者和123名健康者分析结果发现: UC患者ANCA的阳性率为55.0%, 对照组均为阴性; UC患者HLA-DR2及DR15基因阳性率分别为58.8%和40.0%, 较对照组30.1%、17.9%显著增高; 与ANCA(-)UC患者比较, ANCA(+)UC患者的DR15基因阳性率显著增加, 而DR16基因阳性率显著降低; 慢性持续型UC DR2和DR15基因阳性率较其他型显著增加. 认为在ANCA阳性和阴性的UC中, 分别由DR15和DR16基因阳性率增加所致, HLA-DR基因分型与临床分型有关. Stokkers et al[64]有关HLA-DR研究的18篇报道荟粹分析, 发现HLA-DR2与UC密切相关, 即使剔除日本人的研究报道仍然相关, DR2基因频率增加由DR15基因频率增加所致. Futami et al[65]的研究则显示中国人UC亦与HLA-DR2及DR15基因相关联. 而Yang et al[66]的研究发现, ANCA(+)UC与HLA-DR2基因有关, ANCA(-)UC与HLA-DR4基因有关.
对于IL-1ra基因多态性是否与UC易患性有关, 一直有争论, 彭仲生 et al[67]对81例UC患者和114名健康者进行IL-1、IL-1RA、IL-4基因多态性分析. 发现中国汉族UC患者与IL-4内含子3的基因多态性相关联, UC患者IL-4RP1基因频率明显降低, 而RP2基因频率明显增加, 与正常人的差异发生在抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)(+)UC患者; 中国汉族UC患者与IL-1、IL-1RA基因多态性无关联. 但Bouma et al发现IL-1ra第2位等位基因及单型TNF-C与UC病情程度有显著关系[68-69].
淋巴毒素α(LTα), 亦称肿瘤坏死因子(TNF-α), 由激活的T细胞分泌, 在炎症性肠病黏膜炎症免疫等方面具有上行调节等重要作用. 夏冰et al[70-71]检测湖北地区汉族UC和CD患者及健康对照者LTαAspH1以及IL-1RA基因多态性, 观察不同种族对UC和CD遗传易感性的影响. 研究结果显示中国湖北地区汉族UC和CD患者与正常对照组LTαAspH1基因多态性无显著性差异, IL-1RA基因多态性无显著性差异, 提示该基因多态性与汉族人UC无显著性相关. 还发现炎症性肠病淋巴毒素α基因型1和2杂合子略高于正常对照组, 而且淋巴毒素α等位基因2与周围血单个核细胞诱生的高水平肿瘤坏死因子α产量有关. 白介素1受体拮抗剂基因多态与炎症性肠病无显著性相关. 认为: 中国人群炎症性肠病患者淋巴毒素α基因可能对肿瘤坏死因子α产生起一定作用. 荷兰Pena小组的研究显示LTα基因第一内含子AspH1限制性片段性长度多态性在IBD与正常组比较差异无显著性[72].
生物芯片是近几年发展起来的一项前沿生物技术, 他可快速、高效、大规模、高通量及平行性获取相关生物信息, 自1995年Stanford大学的Schena 和Brown et al发表第一篇基因表达谱芯片文章以来, 基因芯片已被广泛应用. 近年来, 已有部分科学工作者应用该技术进行溃疡性结肠炎的相关研究. Dieckgraefe et al[73-74]应用cDNA array技术对UC患者和炎症、非炎症对照标本UC结肠黏膜基因表达谱进行研究与分析. 认为DNA array研究能够提供有关疾病发病机制的大量信息, 发现一些炎症递质有可能决定着活动性UC特殊组织学特征. 并在应用Affymetrix 公司基因芯片杂交实验研究中发现, IBD患者结肠黏膜Reg (regenerating) 基因家族中Reg Iα、Reg I和Reg III mRNA 表达增高. 研究提示Reg Iα可能在炎症中起阻止上皮细胞凋亡的作用. Dieckgraefe et al 应用Affymetrix 基因芯片杂交和组织病理学评分的研究结果显示Reg家族基因表达增高明显, 进一步研究显示, 结肠黏膜Reg Iα、Reg I和Reg III mRNA过度表达. Uthoff et al[75]应用该技术对UC和CD患者炎性肠黏膜进行分析, 发现与CD患者比较, UC患者588种基因中Sarp1(凋亡相关蛋白1)、fz、dvl表达增高, 提示Wnt信号传导途径可能参与UC的致癌作用. Nakajima et al[76]用高密度寡核苷酸方法对葡聚糖硫酸钠小鼠结肠炎模型进行基因表达谱研究, 并用实时定量PCR方法验证, 发现约12 000基因中, 下调基因包括: (1)癌基因; (2) 炎症递质相关基因, 如干扰素-等; (3)水、电解质相关基因; (4) 其他. Lawrance et al[77]应用DNA基因芯片, 观察了炎症性肠病(溃疡性结肠炎和克隆氏病)炎症结肠组织基因表达谱. 结果除了显示一些以前确定和IBD相关基因及一些预期上调的细胞因子、趋化因子基因的表达改变, 免疫功能相关基因, 如IGHG3、IGLL2与CD74, 炎症相关基因HNL、NGAL, 增生相关的GRO基因等各种基因在UC中过度表达. 已被确定的癌相关基因如DD96, DRAL和 MXI1仅在UC中有不同程度表达. 在UC和CD中均过度表达的有REG基因家族和钙结合蛋白S100基因 S100A9与S100P. 自然的抗微生物防御素DEFA5和 DEFA6 基因仅特异性地在CD中过度表达.
溃疡性结肠炎的发病涉及多种因素, 除了遗传、癌变、凋亡、细胞因子等相关基因外, 还有许多其他基因的改变与之相关. 在炎症结肠中电解质和盐转运的吸收与分泌会发生紊乱, Lohi et al[78]比较正常和炎症结肠黏膜三种肠盐运输的主要递质性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR) (Cl- channel), SLC26A3 (Cl-/HCO exchanger) 和 SLC9A3 (Na+/H+ exchanger) mRNA及其蛋白的表达. 将结肠组织标本依据组织学炎症程度分为3组. 结果发现CFTR mRNA 在轻、中、重度炎症结肠组织中均表达增高, 以中度炎症结肠黏膜中最为显著, CFTR 蛋白在正常和炎症组织中均有表达. 而尽管SLC26A3 mRNA 在重度的UC肠组织中表达减少, 但SLC26A3蛋白表达在各组中无差异. SLC9A3 mRNA 在中度和重度炎症组表达显著改变. 提示肠道炎症影响了这三种主要肠盐运输递质的表达, 提高了Cl-的跨皮分泌和限制了上皮对NaCl的吸收, 从而导致UC患者腹泻的发生.
Renzi et al[79]应用原位杂交方法观察在正常和炎症肠组织中P物质 受体(NK-1R) 和神经激肽A 受体(NK-2R)表达. 发现在CD和UC患者中NK-1R和NK-2R基因表达均上调. Goode et al[80]应用RT-PCR检测正常组织和UC、CD患者结肠组织神经激肽-1受体(NK-1R) mRNA表达. 在IBD肠黏膜活检组织NK-1R mRNA 表达量显著上调, 明显高于非炎症肠黏膜组织. von Lampe et al[81]观察到UC患者活检组织基质金属蛋白酶(MMPs)和他们的组织抑制因子TIMPs 的基因与蛋白表达. 结果MMP-2、MMP-14和TIMP-1 mRNA 在炎症组织中显著增加, 炎症性肠病溃疡结肠黏膜中增加9-12倍. 但TIMP-2 mRNA表达未见改变. MMP-1和MMP-3 mRNA 表达与组织急性炎症程度密切相关, 与UC患者正常结肠组织标本相比MMP-1、MMP-3 mRNA 表达增加15倍. MMP-1、MMP-3 mRNA等的过度表达提示在IBD结肠组织改变和损伤过程中该类酶起着重要作用. 还有研究显示炎症性肠病患者肠上皮细胞巨噬细胞炎症蛋白-3α(MIP-3α)mRNA及其蛋白表达增高[82].
此外, Gassler et al[83]采用不同方法分析CD和UC患者活动期、非活动期炎症肠黏膜组织及非炎症组织结合分子变化情况, 发现在活动性IBD组织中结合蛋白及其mRNA显著下调, 非活动性炎症组织中只有上皮细胞钙粘蛋白等少数结合分子有此趋向, 非炎症组织中的结合分子表达与正常对照组无明显差异, 显示结合分子的表达下调与炎症过程密切相关. Wang et al[84]通过对大鼠三硝基苯磺酸(TNBS)灌肠后HO活性和HO-1基因表达的研究, 发现血红素氧合酶在TNBS诱导的大鼠肠道炎症过程中起保护作用. Masuda et al[85]发现UC结肠巨噬细胞金属蛋白酶和骨桥蛋白mRNA与对照组相比表达增高, 与 UC溃疡的形成相关.
总之, 随着人类对基因研究的深入, 促进了对各种疾病的认识和治疗效果的提高. 溃疡性结肠炎作为一种复杂的难治性疾病, 其发病似乎涉及免疫系统、环境、以及尚未确定的慢性肠道炎症易感基因之间的相互作用. 但在基因表达调控、机体免疫及细胞分化等重要生命活动中都并非每个基因单独发挥作用, 众多基因是作为一个统一的整体对机体进行调节, 发挥作用的. 近几年有关溃疡性结肠炎相关基因的研究即显示其涉及到免疫相关基因、凋亡相关基因、癌相关基因、遗传基因等诸多基因, 基因芯片的应用给溃疡性结肠炎的研究提供了新的有效方法, 但迄今为止尚未发现其特异性的易感基因以及针对性的治疗基因. 因此, 在溃疡性结肠炎病因和发病机制方面还有待我们继续探索与研究, 从而寻找出更加有效的治疗方法, 解决溃疡性结肠炎患者的疾苦
编辑: N/A
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