胃癌 Open Access
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世界华人消化杂志. 2004-07-15; 12(7): 1531-1533
在线出版日期: 2004-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i7.1531
转化生长因子II型受体在胃癌组织中表达的研究
张朋彬, 李宜辉, 徐采朴
张朋彬, 李宜辉, 中国人民解放军第三军医大学新桥医院消化内科 重庆市 400037
徐采朴, 中国人民解放军第三军医大学西南医院消化内科 重庆市 400038
张朋彬, 男, 1966-04-13生, 汉族, 河北省宁晋县人. 1999年第三军医大学新桥医院消化内科博士毕业, 主要从事消化道疾病的诊治.
通讯作者: 张朋彬, 40037, 重庆市, 中国人民解放军第三军医大学新桥医院消化内科. zpb666@sina.com
电话: 023-68774665
收稿日期: 2004-02-11
修回日期: 2004-02-13
接受日期: 2004-02-18
在线出版日期: 2004-07-15

目的: 研究转化生长因子(TGF)II型受体在胃癌组织中的表达及其意义.

方法: 应用免疫组织化学方法, 对20例正常胃粘组织及74例胃癌组织(高中分化腺癌32例, 低分化腺癌23例, 黏液腺癌14例, 印戒细胞癌5例) TGFII型受体的表达情况进行了研究.

结果: 在正常胃黏膜组织, TGFII型受体主要表达于腺体的体底部; 在胃高中分化腺癌组织中, TGFII型受体表达减少(P<0.05 vs 正常胃黏膜); 在低分化腺癌及黏液印戒细胞癌中, 其表达明显减少(P均<0.01 vs 正常胃黏膜).

结论: TGFII型受体表达的减少可能在胃癌的发生发展中起了一定的作用.

关键词: N/A
引文著录: 张朋彬, 李宜辉, 徐采朴. 转化生长因子II型受体在胃癌组织中表达的研究. 世界华人消化杂志 2004; 12(7): 1531-1533
Expression of transforming growth factor type II receptor in gastric carcinoma tissue
Peng-Bin Zhang, Yi-Hui Li, Cai-Pu Xu
Peng-Bin Zhang, Yi-Hui Li, Department of Gastroenterololgy, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China
Cai-Pu Xu, Department of Gastroenterololgy, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China
Correspondence to: Peng-Bin Zhang, Department of Gastroenterololgy, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China. zpb666@sina.com
Received: February 11, 2004
Revised: February 13, 2004
Accepted: February 18, 2004
Published online: July 15, 2004

AIM: To investigate the expression of transforming growth factor type II receptor (TGFIIR) in the gastric carcinoma tissue.

METHODS: Expression of TGFIIR was studied in 20 cases of normal gastric tissues and 74 gastric carcinoma tissues by immunohistochemical method.

RESULTS: In normal gastric tissue, TGFIIR was mainly expressed in the lower part of the gland, especially in the cytoplasm, and the expresssion was significantly decreased in well and moderately differentiated adenocarcinoma tissues (P < 0.05), and in poorly differeantiated and mucinous or signet ring cell carcinoma tissues (P < 0.01) as compared with normal mucosa.

CONCLUSION: Decreased expression of TGFIIR may play a role in the development of gastric cancer.

Key Words: N/A
0 引言

转化生长因子(transforming growth factor , TGF)是一具有多功能的细胞因子[1-4], 对细胞的生长分化具有重要的调节作用. 他可抑制多种细胞的生长, 并对一些肿瘤细胞具有生长抑制作用[5-6]. 我们利用免疫组织化学方法, 对TGFII型受体(TGFII receptor, TGFIIR)在胃癌组织中的表达进行了研究如下.

1 材料和方法
1.1 材料

我院1999/2001年手术切除胃癌石蜡标本74例, 高分化腺癌32例, 低分化腺癌23例, 黏液腺癌14例, 印戒细胞癌5例. 男54例, 女20例, 平均年龄57.4岁. 以癌旁正常胃黏膜组织20例作为正常对照. 标本连续切5 m厚切片, 供HE染色及免疫组织化学用.

1.2 方法

免疫组织化学采用ABC法, TGFIIR抗体(兔抗人, 即用型)及ABC试剂盒均购自武汉博士德公司. 切片常规脱蜡水化, 30 mL/L H2O2封闭内源性过氧化物酶, 胰酶消化, 正常血清封闭, 加入TGFIIR 4 ℃过夜, 生物素化羊抗兔IgG 37 ℃孵化20 min, ABC 37 ℃孵育20 min, DAB显色, 苏木素复染, 常规脱水、透明、封片. 以细胞质和/或细胞膜有棕黄色沉淀者为表达阳性细胞. 随机计数100个细胞, 观察其表达阳性率, 结果表示为无表达(-), 1%-33%阳性为(+), 34%-66%阳性为(++), >67%阳性为(+++).

统计学处理 计数资料, 采用x2检验.

2 结果

在正常胃黏膜组织, 以腺体的颈部为界, TGFIIR基本集中表达于腺体的中下部, 尤以壁细胞表达最为明显. 而在腺体表面的黏液细胞则几乎无表达(图1A). 在表达细胞中, TGFIIR表达于细胞质及细胞膜上, 与TGF的表达非常相似. 在胃癌组织中, TGFIIR的表达明显减少, 与正常胃黏膜组织相差非常显著(高中分化腺癌P<0.05, 低分化腺癌与黏液印戒细胞癌均P<0.01, 表1), 但与组织分化无关(P>0.05, 图1B, 图1C).

表1 TGFIIR在正常胃黏膜组织及胃癌组织中的表达.
组织学类型nTGFIIR表达
++++++
正常胃黏膜组织20137
高中分化腺癌a3210184
低分化腺癌b23815
黏液印戒细胞癌b19118
aP<0.05,
bP<0.01 vs 正常胃黏膜.
图1
图1 A: 正常胃黏膜组织, ABC×100; B: 高分化胃癌组织, ABC×100; C: 低分化腺癌组织, ABC×200.
3 讨论

在信号传导时TGF首先与细胞膜上TGFIIR结合, 后者使I型受体加入这一复合体并被活化. 活化的受体通过激活细胞内Smad蛋白而将TGF信号传到细胞核. 在信号传导中, I型或II型受体的异常表达均可使TGF的信号传递中断或减弱[7-9]. TGF除对正常细胞具有生长抑制作用外, 对癌细胞的生长也具有抑制作用, 并可引起癌细胞发生凋亡[10-16]. 在肿瘤治疗中, 一些药物的部分疗效是通过诱导产生TGF而达到治疗目的的[17-18]. 动物实验证明, TGF可阻抗化学诱癌剂的诱癌作用[19]. 当TGFIIR表达异常, 造成TGF信号传递中断时, 则癌细胞就逃脱了TGF的抑制作用, 修复TGF信号后, 癌细胞又受到了TGF的抑制[20-21].

表达异常的TGFIIR多是由于其基因709-718区的多聚腺苷酸Poly(A)10中的腺苷酸的插入或缺失所造成. 该区域腺苷酸的插入或缺失, 使TGFIIR基因发生框架移动, 产生异常的II型受体或使其转录中断[22-29]. 这种现象与微卫星不稳定性(microsatellite instability, MI)有关. 微卫星是指基因组中散在的较短的重复序列, 他在DNA复制时容易产生错配现象, 即易发生碱基的插入或缺失, 这种错配可由体内的错配修复系统(mismatch repair, MMR)来纠正. 当该系统有缺陷, 不能纠正DNA的复制错误时, 便出现MI, 使相关基因自发突变率升高[30-33]. Johannsdottir et al[34]发现, 在高MI患者TGFIIR突变率高达62%, 但该突变与肿瘤类型无关. 但也有研究发现, TGFIIR异常表达更多见于低分化腺癌及印戒细胞癌[28]. Yang et al[35]发现TGFIIR表达异常的胃癌细胞不受TGF抑制, 当对该细胞进行TGFIIR基因转染后, TGF又重新能够抑制该细胞的生长.

我们通过免疫组织化学方法, 发现在胃癌组织中, TGFIIR的表达明显减少(P<0.01), 说明TGF的信号传导出现了障碍, 阻断或减弱了TGF对胃癌细胞的生长抑制作用. 但TGFIIR的表达与胃癌组织分化程度无明显关系. TGFIIR表达的减少, 使胃细胞逃脱TGF的生长抑制作用, 对胃癌的发生发展起了一定的促进作用.

编辑: N/A

1.  Xiong B, Gong LL, Zhang F, Hu MB, Yuan HY. TGF beta1 expression and angiogenesis in colorectal cancer tissue. World J Gastroenterol. 2002;8:496-498.  [PubMed]  [DOI]
2.  Xiong B, Yuan HY, Hu MB, Zhang F, Wei ZZ, Gong LL, Yang GL. Transforming growth factor-beta1 in invasion and metastasis in colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2002;8:674-678.  [PubMed]  [DOI]
3.  Lu JP, Mao JQ, Li MS, Lu SL, Hu XQ, Zhu SN, Nomura S. In situ detection of TGF betas, TGF beta receptor II mRNA and telomerase activity in rat cholangiocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2003;9:590-594.  [PubMed]  [DOI]
4.  Shen H, Huang GJ, Gong YW. Effect of transforming growth factor beta and bone morphogenetic proteins on rat hepatic stellate cell proliferation and trans-differentiation. World J Gastroenterol. 2003;9:784-787.  [PubMed]  [DOI]
5.  Mehra A, Wrana JL. TGF-beta and the Smad signal transduction pathway. Biochem Cell Biol. 2002;80:605-622.  [PubMed]  [DOI]
6.  陈 修煦, 来 茂德. 转化生长因子TGF-beta研究进展. 世界华人消化杂志. 2000;8:1405-1409.  [PubMed]  [DOI]
7.  Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by the TGF-beta superfamily. Science. 2002;296:1646-1647.  [PubMed]  [DOI]
8.  张 朋彬, 徐 采朴. 转化生长因子与胃癌. 华人消化杂志. 1998;6:630-631.  [PubMed]  [DOI]
9.  Pinto M, Oliveira C, Cirnes L, Carlos Machado J, Ramires M, Nogueira A, Carneiro F, Seruca R. Promoter methylation of TGFbeta receptor I and mutation of TGFbeta receptor II are frequent events in MSI sporadic gastric carcinomas. J Pathol. 2003;200:32-38.  [PubMed]  [DOI]
10.  Fukushima T, Mashiko M, Takita K, Otake T, Endo Y, Sekikawa K, Takenoshita S. Mutational analysis of TGF-beta type II receptor, Smad2, Smad3, Smad4, Smad6 and Smad7 genes in colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2003;22:315-320.  [PubMed]  [DOI]
11.  Wong SF, Lai LC. The role of TGFbeta in human cancers. Pathology. 2001;33:85-92.  [PubMed]  [DOI]
12.  Miyazono K, Suzuki H, Imamura T. Regulation of TGF-beta signaling and its roles in progression of tumors. Cancer Sci. 2003;94:230-234.  [PubMed]  [DOI]
13.  Katakura Y, Nakata E, Tabira Y, Miura T, Teruya K, Tsuchiya T, Shirahata S. Decreased tumorigenicity in vivo when transforming growth factor beta treatment causes cancer cell senescence. Biosci Biotechnol Biochem. 2003;67:815-821.  [PubMed]  [DOI]
14.  Yoo YD, Choi JY, Lee SJ, Kim JS, Min BR, Lee YI, Kang YK. TGF-beta-induced cell-cycle arrest through the p21(WAF1/CIP1)-G1 cyclin/Cdks-p130 pathway in gastric-carcinoma cells. Int J Cancer. 1999;83:512-517.  [PubMed]  [DOI]
15.  Engle SJ, Hoying JB, Boivin GP, Ormsby I, Gartside PS, Doetschman T. Transforming growth factor beta1 suppresses nonmetastatic colon cancer at an early stage of tumorigenesis. Cancer Res. 1999;59:3379-3386.  [PubMed]  [DOI]
16.  Reiss M. TGF-beta and cancer. Microbes Infect. 1999;1:1327-1347.  [PubMed]  [DOI]
17.  Tavassoli M, Soltaninia J, Rudnicka J, Mashanyare D, Johnson N, Gäken J. Tamoxifen inhibits the growth of head and neck cancer cells and sensitizes these cells to cisplatin induced-apoptosis: role of TGF-beta1. Carcinogenesis. 2002;23:1569-1575.  [PubMed]  [DOI]
18.  Hoffmann TK, Bojar H, Eckel J, van Lierop A, Balz V, Friebe-Hoffmann U, Hauser U, Bier H. Effects of tamoxifen on human squamous cell carcinoma lines of the head and neck. Anticancer Drugs. 2002;13:521-531.  [PubMed]  [DOI]
19.  Salatino M, Labriola L, Schillaci R, Charreau EH, Elizalde PV. Mechanisms of cell cycle arrest in response to TGF-beta in progestin-dependent and -independent growth of mammary tumors. Exp Cell Res. 2001;265:152-166.  [PubMed]  [DOI]
20.  Franchi A, Gallo O, Sardi I, Santucci M. Downregulation of transforming growth factor beta type II receptor in laryngeal carcinogenesis. J Clin Pathol. 2001;54:201-204.  [PubMed]  [DOI]
21.  Ramachandra M, Atencio I, Rahman A, Vaillancourt M, Zou A, Avanzini J, Wills K, Bookstein R, Shabram P. Restoration of transforming growth factor Beta signaling by functional expression of smad4 induces anoikis. Cancer Res. 2002;62:6045-6051.  [PubMed]  [DOI]
22.  Kim JJ, Baek MJ, Kim L, Kim NG, Lee YC, Song SY, Noh SH, Kim H. Accumulated frameshift mutations at coding nucleotide repeats during the progression of gastric carcinoma with microsatellite instability. Lab Invest. 1999;79:1113-1120.  [PubMed]  [DOI]
23.  Iacopetta BJ, Soong R, House AK, Hamelin R. Gastric carcinomas with microsatellite instability: clinical features and mutations to the TGF-beta type II receptor, IGFII receptor, and BAX genes. J Pathol. 1999;187:428-432.  [PubMed]  [DOI]
24.  Saeterdal I, Gjertsen MK, Straten P, Eriksen JA, Gaudernack G. A TGF betaRII frameshift-mutation-derived CTL epitope recognised by HLA-A2-restricted CD8+ T cells. Cancer Immunol Immunother. 2001;50:469-476.  [PubMed]  [DOI]
25.  房 殿春, 周 晓东, 罗 元辉, 王 东旭, 鲁 荣, 杨 仕明, 刘 为纹. 胃癌微卫星不稳定性和抑癌基因杂合缺失. 世界华人消化杂志. 1999;7:479-481.  [PubMed]  [DOI]
26.  Miyajima A, Asano T, Seta K, Asano T, Kakoi N, Hayakawa M. Loss of expression of transforming growth factor-beta receptor as a prognostic factor in patients with renal cell carcinoma. Urology. 2003;61:1072-1077.  [PubMed]  [DOI]
27.  Kim JJ, Baek MJ, Kim L, Kim NG, Lee YC, Song SY, Noh SH, Kim H. Accumulated frameshift mutations at coding nucleotide repeats during the progression of gastric carcinoma with microsatellite instability. Lab Invest. 1999;79:1113-1120.  [PubMed]  [DOI]
28.  Takeno S, Wirtz HC, Lickvers K, Noguchi T, Scheven M, Willers R, Gabbert HE, Mueller W. Transforming growth factor beta type II receptor expression in gastric cancer: evidence for two independent subgroups. Anticancer Res. 2002;22:2247-2252.  [PubMed]  [DOI]
29.  Nerlich AG, Sauer U, Ruoss I, Hagedorn HG. High frequency of TGF-beta-receptor-II mutations in microdissected tissue samples from laryngeal squamous cell carcinomas. Lab Invest. 2003;83:1241-1251.  [PubMed]  [DOI]
30.  Duval A, Hamelin R. Mutations at coding repeat sequences in mismatch repair-deficient human cancers: toward a new concept of target genes for instability. Cancer Res. 2002;62:2447-2454.  [PubMed]  [DOI]
31.  Duval A, Hamelin R. Genetic instability in human mismatch repair deficient cancers. Ann Genet. 2002;45:71-75.  [PubMed]  [DOI]
32.  Oda S, Maehara Y, Sumiyoshi Y, Sugimachi K. Microsatellite instability in cancer: what problems remain unanswered? Surgery. 2002;131:S55-S62.  [PubMed]  [DOI]
33.  康 燕婕, 林 娜, 振 科. 胃癌中微卫星不稳定性及DNA错配修复系. 世界华人消化杂志. 2000;8:1139-1140.  [PubMed]  [DOI]
34.  Johannsdottir JT, Jonasson JG, Bergthorsson JT, Amundadottir LT, Magnusson J, Egilsson V, Ingvarsson S. The effect of mismatch repair deficiency on tumourigenesis; microsatellite instability affecting genes containing short repeated sequences. Int J Oncol. 2000;16:133-139.  [PubMed]  [DOI]
35.  Yang HK, Kang SH, Kim YS, Won K, Bang YJ, Kim SJ. Truncation of the TGF-beta type II receptor gene results in insensitivity to TGF-beta in human gastric cancer cells. Oncogene. 1999;18:2213-2219.  [PubMed]  [DOI]