修回日期: 2004-04-09
接受日期: 2004-04-20
在线出版日期: 2004-06-15
我国轻微型肝性脑病(MHE)在流行病学、诊断学、治疗学、预后学和中西医结合研究等方面获得重要进展. 我国学者把MHE病因从肝硬化拓展至各种类型的急、慢性肝病, 1991/2003年国内资料显示, 肝硬化MHE发生率为38.8-85.0%, 肝功能衰竭(未合并肝硬化)和慢性重症肝炎分别为75%和55%, 晚期血吸虫病为32.0%, MHE发病率差异较大的原因可能与病例选择(病因和病情程度)、样本数、诊断手段、正常值及其是否年龄校正等因素有关. 数字连接试验、智力检测和脑诱发电位为常用诊断方法, 各有优缺点, 多种指标联用可提高诊断率, 因缺乏MHE"诊断金标准"的精细定义, 导致诊断方法的特异性和敏感性难以确定, MHE公认的诊断标准也未达成共识, 目前仍多把智力检测及脑诱发电位二项之一异常或二项均异常定为MHE诊断标准, 确立统一和标准化的、且行年龄校正的诊断指标及诊断标准至关重要. 乳果糖和乳梨醇仍为公认的MHE经典药物. 随访研究发现MHE患者如未行干预治疗, 约40%智能进一步衰退, 在半年内恶化为HE; 乳果糖短程疗法只能暂时改善患者智能和生活质量, 却不能改善自然病程, 半年内有30%发展为HE; 长程维持治疗则能显著减慢这种转化趋势, 半年HE发生率减至5%, 乳果糖长程疗法为较理想的MHE治疗方案, 但胃肠道副反应限制了临床推广. 微生态制剂高效低毒, 有望成为乳果糖的替代方法. 中西医结合治疗也具有良好前景.
引文著录: 贾林. 我国轻微型肝性脑病的研究现状. 世界华人消化杂志 2004; 12(6): 1261-1263
Revised: April 9, 2004
Accepted: April 20, 2004
Published online: June 15, 2004
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(6): 1261-1263
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i6/1261.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i6.1261
轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)主要意指某些肝病患者缺乏临床常规手段可检测的大脑功能失调, 但具有可计量的智力检测和脑诱发电位异常, 过去多被称为亚临床型肝性脑病(SHE)[1-2]. HE最新共识认为SHE和MHE为概念不同的两个术语, 前者重在区别"临床肝性脑病"概念, 后者则侧重于描述临床症状的轻重, 国内外学者建议将SHE更名为MHE(本文把SHE统称为MHE)[1-5]. 1991年许其增 et al[6]报道MHE以来, 我国MHE研究在流行病学、诊断学、治疗学、预后学和中西医结合研究等方面获得重要进展. 既往把MHE病因多局限于肝硬化, 近年来被我国学者拓展至各类急、慢性肝病, 尤其是肝硬化[6-38]. 综述1991-2003年国内MHE发病学资料, 肝硬化MHE发生率为38.8-85.0%[6-21]; 肝硬化合并肝癌为40.7%, 其中肝功能Child A级和B级分别为25.5%和73.1%[22]; 肝癌肝动脉化疗栓塞术后患者的发生率为68.8%[23]; 肝功能衰竭(未合并肝硬化)和慢性重症肝炎分别为75%和55%[24-26]; 湖北医科大学二院报道晚期血吸虫病的MHE发生率为32.0%, 与肝硬化组(38.8%)无显著性差异[27]; TIPS相关性MHE只见个案报道[28-29]. 各地MHE发病率差异较大, 可能与病例选择(病因和病情程度)、样本数、诊断手段、正常值及其是否年龄校正等因素有关, 如NCT和DST等不经年龄校正会导致MHE"滥诊"和发病率高估, 给患者带来不必要的心理负担和医治费用[30]. 我院1998/2002年开展了一项以年龄校正NCT和DST为指标的多中心大样本调查, 发现肝硬化患者的NCT, DST和总异常率分别为37.9%, 42.1%和51.3%, 其中Child A, B和C级异常率分别为39.9%, 55.2%和71.8%, Logistic回归分析提示肝功能评分为MHE发病的重要影响因素[31], 与国内许多同行的结果一致.
MHE诊断方法包括智力检测、神经电生理和神经电心理、脑形态学检查3类, 他们的神经学基础不同, 不可相互代替, 依赖一种方法易造成临床漏诊[18,22].
NCT和IQ检测(韦氏成人智力量表)作为常用的智力检测方法, 肝硬化MHE检出率分别为19.4-30.0%和58%[13], 智力操作试验较言语检测更具诊断价值, 约23.2%MHE患者的操作IQ和/或总IQ值低于85分[11]. 中山大学一院发现, NCT单用的MHE检出率远低于全套IQ, 联用IQ三项(木块图、图片排列和图形拼凑)则与全套IQ无异, 敏感性和特异性高达87%和94%, 可代替全套IQ用于MHE诊断[13]. NCT方法简便易行、价廉和易复诊, 但特异性稍差, 具有学习效应和易受年龄、教育程度影响, 设计多套难度相同的NCT、行年龄校正和联合其他智力检测可有效纠正上述不足[15,33]. 我院首次确定了年龄校正NCT和DST正常值, 并应用于流行病学调查和治疗学研究[30-31].
包括脑诱发电位(EP)、脑电图(EEG)和脑地形图(BEAM)等, 其中肝硬化患者的EEG和BEAM的联合异常率为75%[34], 但EEG在敏感性和定量化方面低于BAEP[9]. EP包括脑干听觉诱发电位(BAEP)、视觉诱发电位(VEP)和体感诱发电位(SEP)3种, BAEP, VEP, SEP和3项联合的肝硬化MHE检出率分别为25.0-48.3%, 25.0-51.2%, 41.3-43.0%和65.0-75.2%[16,21,35], 高于NCT检出率, 而且BAEP和SEP异常率随着肝病加重而逐渐增高, 有助于MHE的预后判断[21]. EP检测具有简便、无创伤、客观、可重复等优点, 为MHE诊断敏感指标, 但设备和价格因素严重影响患者复查和基层普及. 浙江王波et al[36]报道事件相关电位P300的MHE检出率为71.4%, 显著高于BAEP(41.0%)和NCT(41.0%), 为迄今最敏感的诱发电位指标.
基于生化改变的神经影像技术(MRI, CT和PET)有助于MHE早期诊断和鉴别诊断, 但国内仅见MRI弛豫时间及磁化转移计算方法的文献[37]介绍.
总之, 由于缺乏MHE"诊断金标准"的精细定义, 导致诊断方法的特异性和敏感性难以确定, MHE公认的诊断标准也未达成共识, 目前仍多把智力检测及脑诱发电位二项之一异常或二项均异常定为MHE诊断标准[1,5], 确立统一和标准化的、且行年龄校正的诊断指标及诊断标准至关重要. 哈尔滨医科大学一院提出了MHE三级分级标准: 智力检测、SEP和BEAM(广泛轻度异常)中任一项异常定为MHE一级; 上述3项中任2项异常或BEAM呈广泛中度异常定为MHE二级; 若3项均异常则为MHE三级[32,38], 该方案对患者预后判断和疗法选择的临床指导价值尚待进一步论证.
国外MHE治疗学常用门体性肝性脑病指数(PSE index)和诱发电位等指标, 国内研究则多采用智力检测(NCT最常用)、诱发电位, 脑电图和血氨等诸多指标的一种或多种组合, 疗效指标的不统一导致结果难以比较[39]. 由于PSE index的5项指标相当繁琐, 我院于1999年把脑诱发电位和NCT定为MHE简化疗效指标[40], 并证实乳果糖可使简化疗效指标明显改善, 总有效率达66.7%, MHE简化疗效指标具有良好的实用价值[41], 但尚待进一步完善.
涉及不同疗法、临床疗效和副反应探讨等方面, 治疗药物包括西药(乳果糖, 乳梨醇, 古拉定, 纳洛酮, 胞二磷胆碱)[41-56]和中药(生白术颗粒、中药提取物水苏糖)[57-58], 乳果糖治疗占大多数; 除一篇随机双盲试验外[42], 多为前瞻对照研究, 尚无循证医学报道. 研究一致表明, 乳果糖和乳梨醇能显著改善MHE患者智能和脑诱发电位, 改变自然病程, 防止进一步发展为临床HE, 为公认的MHE经典药物[41-47]. 我院进一步发现乳果糖短程治疗(8 wk)的疗效维持较短, 停药后指标逐渐恶化, 长程疗法(24 wk)可使血氨和智力指标持续改善, 防止SEP恶化和降低临床HE发生率, 是迄今最有效的MHE疗法[54-56]. 恶心, 腹部胀气和腹泻等副反应较为常见, 乳果糖和乳梨醇的发生率分别为7.1-33.3%和31.3%, 与乳果糖的剂量相关[46-47,53,56]. 长程疗法尽管采用小剂量乳果糖, 仍有9.1%患者不能耐受腹泻而难以坚持治疗[56]. 微生态制剂高效低毒, 国内仅见HE的临床和实验研究, 尚未见MHE的临床报道.
北京天坛医院李瑞军et al[52]首次把脑诱发电位应用于乳果糖对硫代乙酰胺(TAA)致兔HE/MHE模型的防治研究, 发现乳果糖可显著降低血氨和改善兔体感诱发电位, 惜未建立MHE模型和确立MHE的诊断标准. 2004年, 我院以BAEP为鼠MHE诊断指标, 以正常组BAEP I波潜伏期均值1.96标准差为MHE诊断标准, 率先建立了小剂量TAA(200 mg/kg隔日腹腔内注射2次)致大鼠MHE模型[59], 并证实微生态制剂金双歧(双歧杆菌, 乳酸杆菌和嗜热链球菌三联活菌)能有效降低血氨和内毒素水平, 改善肝脏病理, 使MHE发生率由83.3%降至33.3%(降低了1.5倍), 有望成为乳果糖的理想替代物.
MHE属中医郁症、失眠和便秘等范畴, 为疫毒外邪侵袭, 或情志饮食内伤, 日久损及脾胃, 精微失运而致心脾两虚, 故应以补益心脾为主. 河南杨守峰et al[57]发现单味生白术颗粒起效迅速, 改善MHE患者智能和症状与乳果糖类似, 在改善心烦、失眠方面则优于乳果糖. 王灵台et al[60]报道清开冲剂同样具有降低MHE患者血氨, 明显缩短NCT的作用. 中药提取物水苏糖与乳果糖同属低聚糖分子, 不被人消化酶分解和肠道吸收, 通过酸化肠道、促进肠蠕动和双歧杆菌增长等机制, 降低血氨和内毒素水平, 与乳果糖一样对HE/MHE具有显著的防治价值[58]. 我院潘锦瑶et al发挥我国中医清肝开窍之优势, 配制清肝醒脑汤, 把清氨导泻的乳果糖与作用肝脏、大脑具有清肝解毒、开窍醒脑的中药相结合, 旨在探索MHE的中西医结合治疗方案.
国内少见MHE自然病程和预后学研究报道. 我院曾峥et al[54-55]对60例MHE患者的分组治疗和随访研究发现, 20例MHE患者如未行干预治疗, 有8例(40%)患者智能进一步衰退, 在半年内恶化为HE; 乳果糖的8 wk短程疗法只能暂时改善患者智能和生活质量, 却不能改善自然病程, 半年内有30%患者发展为HE; 乳果糖的24 wk长程维持治疗则能显著减慢这种转化趋势, 半年HE发生率减至5%, 显著优于空白对照和短程治疗, 因此推荐长期维持治疗方案. 昆明医学院一院周曾芬et al[10]认为检测指标异常越多提示MHE的程度越重, 若IQ, EP, BEAM等多项检测全部异常则提示重度MHE, 常预示患者近期可能发生HE. 哈尔滨医科大学一院(1995)把MHE粗分为I和II级, 21例II级患者未经治疗, 约76.2%患者于1年内进展为HE[38]; 1997年进一步细化MHE分级方案和应用于疗法选择, 认为一级无需治疗, 二级需严密观察或选择性治疗, 三级需按临床型HE治疗, 避免恶化为HE[32].
总之, 经过国内学者的10年不懈努力, 中国MHE研究已从初始的诊断学、流行病学研究, 向临床治疗学、预后学等方面发展, MHE已从一个单纯的医学概念上升为一个具有重要现实意义的社会问题, 其社会学意义已引起全社会的高度重视[5]. 由于缺乏统一和标准化的MHE诊断指标和诊断标准、多数研究未考虑到NCT指标的学习效应、大多数智力指标未行年龄校正等因素, 直接导致了研究结果经不起同行论证而影响了成果推广. 因此, 参考国外HE最新共识[1-4], 开展多中心大样本研究, 制订一套既符合我国国情, 又能与国际接轨的简便MHE诊断标准已成为当务之急, 有助于诊断学和治疗学的规范化研究及其研究结果的相互比较.
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