修回日期: 2004-01-09
接受日期: 2004-01-12
在线出版日期: 2004-05-15
信号传导及转录活化因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)家族包括7个成员, 他不仅参与正常的生理过程, 而且还存在于肿瘤组织中. 信号通常产生于细胞膜表面的受体, 酪氨酸激酶被组成性激活后再激活STAT分子并使之磷酸化, 然后进入细胞核内, STAT在核内与特异性的DNA启动子结合, 调节相关基因的表达. 正常生理条件下各种STAT蛋白的活化过程是短暂的, 通常持续数分钟至几小时. 大多数人类肿瘤中都有STAT的组成性激活, 尤其是Stat1、Stat3和Stat5. Stat1的功能主要与生长抑制有关, 而Stat3和Stat5可通过抑制凋亡或诱导细胞增生作用参与肿瘤的发生和发展. 通过小分子抑制剂阻断酪氨酸激酶的信号传导, 可抑制不同肿瘤细胞株中Stat3 或Stat5的组成性激活. 相对而言, 缺乏STAT活性作用的正常细胞或肿瘤细胞对药物的耐受能力更强, 如使用非显性STAT或反义寡核苷酸, 直接干预STAT信号时可获得相似的效应. 有关STAT信号途径的研究为人类肿瘤的干预治疗提供了新的分子标靶. 目前国内外关于STAT在消化系统疾病中的研究才刚刚起步, 发展前景广阔, 本文就其研究进展作一综述.
引文著录: 俞丽芬, 吴云林. 信号传导及转录活化因子STAT与消化系统疾病的关系. 世界华人消化杂志 2004; 12(5): 1196-1201
Revised: January 9, 2004
Accepted: January 12, 2004
Published online: May 15, 2004
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(5): 1196-1201
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i5/1196.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i5.1196
信号传导及转录活化因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)是细胞因子和生长因子受体信号的下游效应物. 相对正常的细胞和组织而言, 大多数人类原发癌灶及肿瘤细胞株中都有STAT的组成性激活. STAT可被磷酸化的酪氨酸(包括Src、上皮生长因子受体、Janus 激酶、Bcr-Abl等)激活, 但这种激活通常是短暂的, 取决于酪氨酸激酶活性的持续时间. 具有致癌作用的酪氨酸激酶的活化通常与自分泌或旁分泌细胞因子和生长因子信号相关, 是受体/配体被激活的结果; 或者他们本身就是组成性激活的酶, 是肿瘤细胞基因改变的结果. STAT特异性信号的持续, 尤其是Stat3 和Stat5, 已被证明是通过刺激细胞的增生和抑制凋亡而直接与肿瘤的形成相关. STAT能编码凋亡抑制剂和细胞周期调节剂, 通过上调Bcl-xL、Mcl-1、cyclins D1/D2 和 c-myc基因的作用参与肿瘤的形成. 通过抑制STAT信号途径的组成性激活, 可抑制体内外肿瘤细胞的生长, 为人类肿瘤的干预治疗提供了一种新方法. 本文综述了消化系统疾病中STAT组成性激活重要作用的新进展, STAT对消化系统肿瘤转变过程中相关基因的调控作用以及干扰STAT信号的传导对人类肿瘤治疗的意义.
目前在哺乳动物中已鉴定出STAT家族的7个成员, Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b和Stat6[1]. 信号通常产生于细胞膜表面的受体, 然后传输至细胞核内, STAT在细胞核内与特异性的DNA启动子结合, 调节相关基因的表达[2-6].
关于STAT信号途径的基础研究, 揭示了许多参与转录因子活化作用的分子机制. STAT与细胞表面的细胞因子同源性受体结合后, 受体发生二聚体化, 随后激活与受体相关的酪氨酸激酶如JAKs[1,7] ; 而具有内源性酪氨酸激酶活性的受体, 如血小板衍生因子或EGF受体, 能自发地使受体磷酸化. 在某些情况下, Src家族中非酪氨酸激酶受体也参与STAT的活化. 磷酸化的酪氨酸受体通过其SH2域为细胞质中的STAT蛋白单体提供停泊位点[8] . 与受体结合的STAT随后完成酪氨酸磷酸化[2,7,9-10]. 具致瘤性的非酪氨酸激酶受体衍生物如v-Src 或 Bcr-Abl 能独立完成STAT磷酸化而无需受体的参与[10-13]. 磷酸化后的STAT通过与SH2域的相互作用发生二聚体化[1,14]. 在数分钟内, 二聚体移位于细胞核内, 与其他转录调节剂相互作用, 诱导基因的表达[1,3]. 通过胞核内的酪氨酸磷酸酶和/或通过蛋白降解, STAT脱磷酸化, 从而终止信号的传导.
尽管各种STAT蛋白功能不同, 但通过晶体照相术和序列对比以及诱变缺失试验对Stat1和Stat3的核心、Stat4的NH2末端进行的研究揭示了STAT结构的共同特点[14-15]. STAT的NH2末端为蛋白之间的相互作用提供了位点, 这也是二聚体之间相互作用所必需的. 相邻的螺旋区是与另一蛋白交互作用的位点, 他为转录因子和其他调节蛋白的联系提供了可能[3]. 位于分子中心的DNA结合区决定了各种STAT DNA序列的特异性[14-15]. 参与DNA结合的连接区位于SH2域的COOH末端, 能募集STAT与磷酸化受体的结合, 从 STAT单体转变为二聚体也需要SH2域的酪氨酸磷酸化作用[16]. 重要的酪氨酸残基是SH2域发生酪氨酸磷酸化所必需, 因此STAT的活化位于SH2域的附近. 转录激活区(TAD)位于分子的COOH末端, 参与转录复合物的联系, Stat1和Stat3含有丝氨酸磷酸化的位点, 能增强转录活性[17]. TAD区的主要氨基酸序列因不同的STAT而不同, 但缺失试验显示这些序列是STAT功能所必需. TAD缺失的STAT仍能与DNA结合并发挥作用, 但通常是一个非显性的副本[18-19]. 这种缩短了的形式, 如Stat3b[20], 被认为是一种自然变异, 其正常生理功能未明. Stat3C的组成性激活无需酪氨酸磷酸化作用, 常在恶性转化过程中发挥作用.
众多研究表明酪氨酸激酶可被组成性激活, 然后再激活STAT分子并使之磷酸化[21]. 具有致瘤作用的酪氨酸激酶信号源于细胞因子和生长因子的持续刺激, 如多发性骨髓瘤和前列腺癌中白介素(IL)6介导的JAK信号途径, 也可源自于头颈部肿瘤中转化生长因子TGF介导的EGF受体信号系统[22-23]. 另外, 某些肿瘤有基因的异常变化, 如CML中有Bcr-Abl融合蛋白, 表明酪氨酸激酶的活化还有其他机制存在[12,24]. 作为酪氨酸激酶信号系统重要调节剂的STAT不仅参与正常生理过程, 而且还存在于有异常酪氨酸激酶活化的肿瘤组织中.
许多细胞因子和生长因子都能激活STAT[7,9,25], 生理条件下各种STAT蛋白的活化过程是短暂的, 通常持续数分钟至几小时.大多数人类肿瘤中也有STAT的组成性激活, 尤其是Stat1、 Stat3和Stat5[10,26-27]. 如恶性血液系统疾病(白血病, 淋巴瘤和多发性骨肉瘤)和实体瘤(如头颈部肿瘤、乳癌和前列腺癌)[10,12,24,28-30]. 有证据表明, Stat1在一些肿瘤组织和细胞株中有较高的活性, 他的功能主要与生长抑制有关, 因此被认为是一种潜在的肿瘤抑制剂[31]. 而Stat3和Stat5与之相反, 可通过抑制凋亡或诱导细胞增生作用参与肿瘤的发生和发展[10,26-27].
炎症性肠病(IBD)中有肿瘤坏死因子TNF-α、IL-6和干扰素(IFN)g 等炎症细胞因子的过度表达, 以及核转录因子(NF)kB等的激活. Schreiber et al[32]为了探讨Stat1在IBD患者中的激活和表达情况, 共研究了60例内镜结肠活检标本, 其中活动性IBD患者42例, 疾病特异性对照8例, 正常对照8例. 结果显示, 溃疡性结肠炎(UC)患者的黏膜标本中有Stat1的激活和表达增强, 而Crohn 病患者则较少见. Crohn 病患者和正常对照组都有细胞因子信号抑制剂(suppressor of cytokine signaling, SOCS)3的高水平表达, 而SOCS-1的表达无显著差异. 炎症黏膜的单核细胞和中性粒细胞中均有磷酸化的Stat1(p-Stat1)表达. 系统给予糖皮质激素治疗可缓解症状并降低p-Stat1水平. 体外研究表明, 类固醇治疗对Stat1的活化有直接作用, 因此认为Stat1的激活和表达增强主要见于UC患者, 他在结肠炎症的病理生理学中发挥了重要作用.
Starkel et al[33]分别将酒精性肝病(ALD)患者、正常人和原发性胆汁性肝硬化患者的肝脏组织移植于大鼠体内, 然后给予大鼠肝脏酒精刺激, 研究ALD患者中Stat3的表达、定位和活性. 结果ALD患者的Stat3蛋白表达显著增强, 主要见于肝细胞和增生的胆道上皮细胞核. 尽管ALD患者Stat3的酪氨酸和丝氨酸磷酸化水平没有变化, 但是未发现有Stat3 DNA结合的复合体; 而正常人和原发性胆汁性肝硬化患者的肝脏中Stat3 的DNA结合力正常. ALD患者中可见IL-6 mRNA表达增加, 而Stat3和SOCS-3的mRNA表达水平却减少了. 虽然ALD终末期患者有Stat3蛋白水平的上调, 但这时转录因子是无活性的. 减少ALD患者Stat3基因的转录会影响胞质对无活性Stat3的储留. 对Stat3活化和复活的干预将导致肝细胞损伤从而使ALD患者发生肝硬化.
Tacchini et al[34] 对大鼠肝脏经热休克、缺血再灌注后Stat3的活化状态进行研究发现, 两种处理后Stat3的DNA结合力都被激活, 并且Stat3的mRNA和蛋白的表达也增强. 在这两种情况下, Stat3的磷酸化是迅速的, 且先于Stat3蛋白表达的增强. Stat3的活化也是有功能的, 其后有靶基因中a酸性糖蛋白的转录. 经IL-1受体拮抗剂预处理后, 热休克条件下可强烈抑制Stat3的活化; 而缺血再灌注对Stat3活化的抑制作用较轻微. 部分活化的过程是通过细胞因子的级联反应介导的, 如IL-6. 这一结果与不同处理可激活相同转录因子的假设一致.
目前有关Crohn病的发病机制尚不明确, 但肠道细胞因子内环境的稳定性受到干扰是其主要病因之一. Lovato et al[35]对健康志愿者和Crohn病患者肠道T细胞中Stat3的组成性激活进行研究发现, Crohn病患者中有Stat3和Stat4的组成性激活, 并且这一激活作用是特异性的(未见其他STAT蛋白的组成性激活), 但在健康志愿者中却无此现象. 此外, Stat3调节蛋白SOCS-3在Crohn病患者中也有组成性激活, 而健康志愿者亦无此表现. 上述结果表明, Crohn病患者中存在异常的STAT/SOCS信号. 对Crohn病患者肠道T细胞中Stat3的组成性激活的研究, 有助于更深入地了解Crohn病的免疫发病机制.
Stat3是胚胎早期发育所必需的. 有报道认为缺乏Stat3的小鼠在出生前就已死亡[36]. Welte et al[37]建立了一种独特的小鼠品系, 在造血过程中其骨髓细胞具有组织特异性Stat3缺失. 这种特异性Stat3缺失使小鼠在出生4-6 wk后死亡, 其小肠和大肠有Crohn 病样的病理表现, 包括节段性的炎性细胞浸润、溃疡、肠壁增厚和肉芽肿形成. Stat3的缺失显著提高了髓样细胞的自发增生. 更重要的是, 在血细胞生成过程中会导致先天免疫应答的假性激活. 虽然在这些小鼠中有炎性细胞因子的过度产生, 包括TNF-α和IFN-γ, 但是参与抗炎和先天免疫应答的NAPDH氧化酶的活性被抑制了. Stat3的缺失使小鼠对脂多糖的信号应答发生改变, 引起NF-κB活性的增强. 因此, Stat3在先天免疫形成和调节过程中发挥了重要的作用, 造血过程中Stat3的缺失将导致髓样细胞的增生异常和Crohn病样的病理表现.
通过剔除STAT的小鼠和/或有组织特异性缺失的研究, 对各种STAT蛋白正常生理功能的认识取得了相当的进展[38-40]. Stat3对上皮细胞凋亡、乳腺退化、皮肤的重塑、角质细胞的移行和巨噬细胞的失活有调节作用, 并且能下调T辅助细胞反应中炎性细胞因子的作用[41-43]. 这些实验表明STAT信号在正常细胞的演变进程中发挥了重要的作用, 如胚胎发育、器官的发生和功能、先天和获得性的免疫功能、细胞分化、生长和凋亡的调节等[44-53].
Stat3对细胞生长有正性调节作用, 并且在癌细胞中有高度的活性[10,20,54]. 梁斌et al[55]探讨了人胃癌中Stat3的表达情况, 并分析了其表达与胃癌临床病理因素的关系. 结果发现, 胃癌Stat3蛋白表达水平明显高于正常胃黏膜, 平均为正常胃黏膜的2.14倍(P<0.05); 低分化胃癌Stat3蛋白表达水平高于高分化胃癌(P<0.05); III、IV期胃癌Stat3蛋白表达水平高于I、II期胃癌(P<0.05); 有淋巴结转移的胃癌Stat3蛋白表达水平高于无淋巴结转移胃癌(P<0.05); 转移淋巴结Stat3蛋白表达水平高于阴性淋巴结. 认为Stat3的过度表达可能在胃癌的发生、发展过程中发挥重要作用, 其表达与胃癌组织分化程度、TNM分期及淋巴结转移有关.
通过在已建立的细胞株、原代细胞培养、动物模型和临床肿瘤组织及相邻的正常组织标本中进行的研究推论, Stat3和Stat5的组成性激活积极参与了肿瘤的发展[3,10,26-27]. 1995年Yu et al[56]在v-Src转型研究中发现有Stat3的组成性激活, 首次提出Stat3在恶性化进程中具有重要作用. 许多新近研究也证实了这一观点, Stat3信号的激活是通过v-Src向肿瘤转变所必需的[57-60].冯德云et al[61]检测了55例肝细胞癌(HCC)及其癌旁组织中磷酸化Stat3(p-Stat3)、c-fos和c-jun蛋白的表达. 结果显示HCC中p-Stat3、c-fos和c-jun蛋白的阳性率和阳性强度均高于癌旁组织(P<0.01), 且p-Stat3与c-fos和c-jun蛋白表达强度均呈明显正相关, 而在癌旁组织中p-Stat3仅与c-jun蛋白表达相关, 提示Stat3蛋白的磷酸化可能是HCC发生的早期事件, 并通过激活c-fos和c-jun基因使肝细胞发生恶性转化; 癌旁肝组织中p-Stat3, c-jun或c-fos呈阳性表达的肝细胞可能是一种具有恶性潜能的癌前细胞群.
采用反义寡核苷酸和非显性Stat3蛋白Stat3b阻断Stat3 的DNA结合, 进一步确定了Stat3在肿瘤形成过程中的重要作用[23,28-29]. 分化诱导因子 (DIF) 1对多种哺乳动物的肿瘤细胞具有抗肿瘤活性. Kanai et al[62]研究了DIF-1对胃癌细胞株的增生以及对STAT蛋白信号传导途径的影响发现, DIF-1通过依赖MEK-ERK的途径抑制胃癌细胞株AGS和MKN28中 Stat3的活性. 通过非显性Stat3的异常表达可抑制Stat3的活性, 或通过两面神激酶(Janus kinase)抑制剂tyrphostin AG490抑制AGS细胞的生长, 提示Stat3的活性对AGS细胞的生长具有重要作用, 抑制Stat3的活性有助于提高DIF-1的抗肿瘤效果.
马向涛et al[63]应用阳离子脂质体介导Stat3反义寡核苷酸转染人结肠癌SW480与HCT116细胞, 阻断其Stat3通路, 探讨了Stat3信号传导通路对结肠癌细胞G1-S期调控的可能机制. 结果发现, 转染Stat3反义寡核苷酸后结肠癌细胞增生受抑制, Stat3、p-Stat3、G1期Cyclins、CDKS表达水平下降, p21与p27表达水平上升. 认为Stat3信号传导通路可能通过调节CDK/Cyclin复合物与CKI成员之间的平衡而调节结肠癌细胞G1-S期的转换.
有关Stat3突变体Stat3C的遗传学证据表明, Stat3C具有内源性致瘤潜能. Stat3C蛋白的稳定表达足以介导啮齿动物的成纤维细胞转变, Stat3C引起的细胞转化在裸小鼠中能形成移植瘤[20]. 除了v-Src以外, v-Eyk, v-Ros, v-Fps, Etk/BMX, Lck等酪氨酸激酶也具有向肿瘤转变的能力[10].
与其在肿瘤形成过程中所起的作用相同, Stat3和Stat5信号的活化对参与控制生长和生存的数种基因的表达有调节作用[3,10]. 众多研究显示凋亡抑制基因编码的Bcl-xL蛋白是Stat3和Stat5的下游靶目标[20,30,64-66]. 胰腺肿瘤由于确诊晚且患者对药物有高度的耐受性, 因而疗效甚微, 总体预后较差. Greten et al[67]等将EL-TGFa-hGH转基因小鼠与p53缺失的小鼠杂交, 通过胰腺转基因小鼠中TGF-a的过度表达能引起胰腺导管的癌前病变和侵入性导管腺癌形成的作用, 建立了类似人类胰腺导管腺癌的动物模型, 探讨小鼠胰腺肿瘤形成过程中凋亡和凋亡抑制信号的调节作用. 研究发现, 在肿瘤形成早期Bcl-xL表达就有明显的上调, 并且持续贯穿于肿瘤的形成过程. 在癌前病变和肿瘤细胞中Stat3和NF-κB能诱导Bcl-xL表达的增加. 瞬时转染分析显示, 单独抑制上述任何一种转录因子都会下调Bcl-xL的表达. 功能分析显示, 同时阻滞Stat3 和 NF-κB 可诱导小鼠胰腺肿瘤细胞的程序性死亡. 因此认为在侵入性胰腺癌形成前肿瘤细胞就有凋亡抑制的表现, 联合抑制Stat3和 NF-κB可能是预防和治疗胰腺肿瘤的一种新方法.
另一个被Stat3和Stat5调节的细胞周期控制基因是细胞周期素(cyclins). D型cyclins, 如cyclin D1、D2和 D3在肝细胞的增生和转化过程中具有重要作用. 而致瘤素M (OSM)是一种IL-6家族的细胞因子, 他能诱导肝细胞分化, 并能下调原代培养的胎肝细胞中cyclin D1和D2的表达. Matsui et al[68]探讨了Stat3在肝脏发展中对cyclin D表达的影响作用发现, 活化的Stat3或SHP-2/Ras中有受体的突变缺失, 提示cyclin D1和D2表达的下调作用是由于Stat3对OSM的介导作用, 而并非SHP-2/Ras的影响. 非显性Stat3的表达, 可缓解由OSM诱导的对cyclin D表达的抑制作用. 转基因小鼠胎肝细胞中Stat3活化后, 有Stat3雌激素受体融合蛋白的表达, 可使 cyclin D1和D2的表达受到抑制. 因此, 胎肝细胞中Stat3的活化能下调cyclin D1和D2表达. 此外, 研究还发现Stat3C在胎肝细胞中对cyclin D1的启动子有转录抑制作用, 而对肝脏肿瘤细胞huH7和HepG2却有转录刺激作用. 最近研究显示, 组成性激活的Stat3信号能诱导VEGF的表达和肿瘤血管形成, 提示抑制肿瘤血管形成有助于提高Stat3抑制剂的治疗效应. 血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的血管生成素蛋白, 他的表达与胰腺肿瘤的进展有关. 胰腺肿瘤患者标本的免疫组织化学结果提示, VEGF过度表达的同时有Stat3活性的增强. Wei et al[69]研究发现, 超过80%的人胰腺癌细胞株中有Stat3的组成性激活, 并且与VEGF的表达水平相关. 通过非显性Stat3的异常表达抑制Stat3的活化, 也会降低VEGF的表达、血管形成、肿瘤生长和体内转移. 此外, Stat3的组成性激活可直接激活VEGF的启动子, 而非显性Stat3对VEGF启动子有抑制作用. 因此Stat3对胰腺肿瘤中VEGF的表达、血管形成、生长和转移有直接调节作用, 提示Stat3信号可作为胰腺肿瘤治疗的靶目标.
由于Stat1、Stat3和Stat5通常被相同的配体和/或细胞内的酪氨酸激酶激活, 提示胞质和胞核蛋白能分别与各种STAT中的一般和独特的成分相互作用来调节STAT的特殊效应. 目前已开发了一部分STAT信号途径的调节剂[70-71]. SOCS蛋白家族包含了一组细胞因子诱导基因, 通过与JAKs的结合抑制STAT信号的传导[72-73]. 这些蛋白中的一部分被STAT的自身转录所调节, 提示STAT能负性调节自身的磷酸化状况. 已知SOCS-3能抑制Stat3 和 Stat5的活化, 在负性调节胎肝血细胞发生中具有重要作用[74]. Tel-JAK2融合蛋白的激酶活性与Stat5的活化相关[75]. SOCS-1已被证实有阻断Tel-JAK2介导的造血细胞的转化作用[76]. 最近, 48%的原发性肝细胞癌中发现有染色体16p的缺失, 包括SOCS-1. 这些基因的失活增加了肝癌形成的可能性[77]. 由此推测, STAT信号的负性调节在降低肿瘤的发病率和控制肿瘤的发展中有重要作用.
STAT蛋白, 如Stat1、Stat3和 Stat5, 在COOH端都有重要的丝氨酸残基, 为STAT分子提供了另一个磷酸化位点. 丝氨酸磷酸化使STAT具有最大程度的转录活性. Stat1中丝氨酸残基发生变异后, 只保留了20%野生型Stat1的活性, 并且对IFN的反应有缺陷[17]. STAT磷酸化所需的丝氨酸激酶包括多种丝分裂素-活化蛋白激酶家族成员[78-79]. 目前对STAT丝氨酸磷酸化的重要性并未完全了解, 已知STAT与其他途径有交叉, 如丝分裂素-活化蛋白激酶, 提示STAT的作用已深入至信号网络的复合体中.
除丝氨酸激酶之外, 其他STAT信号活化剂也已被识别, 包括组蛋白乙酰转移酶( histone acetyl transferases)p300/CBP、转录因子c-jun、Sp1和糖皮质激素受体、共激活剂Nmi 和 MCM、核易位蛋白NPI-1和 p48[3,70]. 对上述STAT信号调节剂的生理作用仍需进一步研究. 由于STAT活性的下调作用与肿瘤的发生和进展密切相关, 所以STAT分子间的相互作用对自身活性的调节在肿瘤的发生和进展过程中也具有重要作用.
重要的基础研究不仅有助于确定与肿瘤进展相关的特殊癌基因, 而且有助于描绘整个信息通道的整体轮廓. 有关信号途径的认识对肿瘤药物的开发也具有广泛的影响. 通过小分子抑制剂阻断酪氨酸激酶的信号传导, 可抑制不同肿瘤细胞株中Stat3 或Stat5的组成性激活, 这一作用与肿瘤细胞的生长抑制和诱导凋亡相关. 相对而言, 缺乏STAT活性作用的正常细胞或肿瘤细胞对药物的耐受能力更强[29-30,80-81]. 如使用非显性STAT或反义寡核苷酸, 直接干预STAT信号时可获得相似的效应[29]. 目前进行的一些有关细胞培养和动物模型实验, 已确认Stat3 和 Stat5信号途径是多种人类肿瘤干预治疗的有效的分子标靶[3,10,26,28]. 今后对STAT蛋白仍需进一步探究, 除了发展酪氨酸激酶抑制剂、STAT反义寡核苷酸和非显性STAT蛋白以外, 考虑选择性针对STAT信号靶点的方法也很重要[26,82], 这些方法包括: (1)开发受体-配体相互作用的拮抗剂, 如细胞因子拮抗剂和受体中和抗体; (2)改变与STAT有交互作用的蛋白, 如 SOCS 家族的成员; (3)抑制由STAT激活的丝氨酸激酶的活性; (4)激活STAT特异的磷酸酶; (5)以与恶性肿瘤进展相关的STAT调节基因为靶目标; (6)开发小分子抑制剂, 干扰STAT二聚体的形成和/或DNA的结合力.
任何一种具有致瘤特性的酪氨酸激酶的活化都会导致肿瘤的发生. STAT为酪氨酸激酶信号的传导提供了一个汇集点, 为肿瘤药物的开发提供了富有前景的目标. 与众多的酪氨酸激酶相反, STAT的一个引人注目的特征是只有两个分子标靶Stat3 和 Stat5. 此外, 许多研究显示单独阻断Stat3 或 Stat5的功能均能抑制肿瘤细胞的生长和诱导凋亡.
癌症患者可能会对任何一种单一的治疗如酪氨酸激酶抑制剂产生耐受, 因此需要更为有效的治疗措施. 在药物开发过程中, 通过对STAT结构和活性关系的研究, 需设计特异性的分子检测手段应用于药物的改进中, 评估活化的Stat3和Stat5的DNA结合力以及基因调控能力. 临床上, 通过对肿瘤患者的活检, 应用免疫组织化学方法观察Stat3和Stat5的酪氨酸磷酸化形式的表达情况, 为监测STAT信号的有效抑制提供适宜的分子标志. 通过基因芯片技术描绘的基因表达谱有助于阐明与诊断和预后相关的STAT调节基因的分子标志.
总之, 对STAT蛋白的深入研究不仅为阐明酪氨酸激酶抑制剂的作用机制提供了可能, 而且还为肿瘤治疗提供了新的分子标靶. 开发STAT蛋白(尤其是作为肿瘤治疗分子靶点的Stat3和Stat5)的抑制剂, 有助于进一步探究这些蛋白在人类肿瘤中所起的重要作用.
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