文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2004. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2004-05-15; 12(5): 1172-1175
在线出版日期: 2004-05-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i5.1172
环氧合酶-2与Barrett食管及其相关腺癌的关系
张妲, 杜昕, 戴益民
张妲, 杜昕, 戴益民, 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院病理科 上海市 200433
通讯作者: 张妲, 200433, 上海市长海路174号, 中国人民解放军第二军医大学附属长海医院病理科. zhanda79@yahoo.com.cn
电话: 021-25071731
收稿日期: 2003-06-27
修回日期: 2003-07-09
接受日期: 2003-08-16
在线出版日期: 2004-05-15

Barrett食管与食管癌发生有关, 尤其是与食管腺癌密切相关, 而环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)的过表达与Barrett食管及其相关腺癌的发生、发展有关, 通过干预治疗有可能阻断其进一步向恶性肿瘤发展. 非甾体类消炎药抗肿瘤细胞增生和诱导肿瘤细胞凋亡的作用已引起广泛关注, 其抗肿瘤作用机制可能与抑癌基因失活、改变某些与增生及凋亡有关基因表达、影响免疫、促进肿瘤血管生成有关. 本文就COX-2与Barrett食管及其相关腺癌的研究进展进行综述.

关键词: N/A
引文著录: 张妲, 杜昕, 戴益民. 环氧合酶-2与Barrett食管及其相关腺癌的关系. 世界华人消化杂志 2004; 12(5): 1172-1175
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: June 27, 2003
Revised: July 9, 2003
Accepted: August 16, 2003
Published online: May 15, 2004

N/A

Key Words: N/A
0 引言

近年来, Barrett食管及其相关腺癌的早期诊断技术已有明显提高, 其治疗手段亦有多种, 但预后仍不容乐观, 面对治疗的诸多困扰, 应将研究的重点转移到积极探索有效化学预防措施上. 1980年代以来, 西方数项大型流行病学调查发现, 长期使用非甾体类消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)治疗的类风湿性关节炎患者结肠癌的发生率下降40-60%[1]. 此后一系列调查亦证实长期使用NSAIDs能减少和预防食管癌、胃癌、结肠癌等胃肠道肿瘤的发生, 应用阿司匹林或其他NSAIDs者每年食管癌发生率约低40%[2]. 并且近来研究结果更增强了NSAIDs防治食管腺癌的可行性[3], 对于降低食管腺癌的发病率和死亡率意义重大. NSAIDs不仅有抗炎、解热、镇痛和抗血小板聚集作用, 还有抗肿瘤增生和诱导肿瘤细胞凋亡作用, 尤其在家族性腺瘤病[4]中的良好疗效已得到认可. 此类药物部分通过抑制环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)起到抗肿瘤作用, 此作用已逐渐引起研究者的关注, 研究范围也由最初集中于结直肠肿瘤发展到现在对肝癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的化学预防作用. 现就COX-2在Barrett食管及其相关腺癌的表达、在肿瘤发生发展中的作用机制及特异性COX-2抑制剂的临床应用等方面的研究进展综述如下:

1 环氧合酶的生物学特性

COX-2又称前列腺素内氧化酶还原酶, 是一种双功能酶, 具有环氧合酶和过氧化氢酶活性. COX是非甾体类消炎药的靶目标之一, 是催化花生四烯酸产生前列腺素(prostaglandin , PG)的关键酶, 在人体内主要存在两种亚型: 结构型COX-1和诱导型COX-2. COX-1基因定位于9号染色体, 长度22 kb, 由11个外显子和10个内含子组成, 是静止细胞合成基础PG的限速酶. COX-1呈原生性表达, 几乎分布于体内所有正常组织, 但炎症时不表达[5], 在保护胃黏膜细胞、扩张肾血管及控制血小板聚集等方面具有重要作用. COX-2基因定位于1号染色体, 长度为8 kb, 含10个外显子和9个内含子, 是迅速短暂的早期即刻基因, 呈诱导性表达, 即正常生理状态下, 多数组织不表达[5], 而当受到包括生长因子、细胞因子、炎症递质、各种促癌因素、细菌内毒素和激素等刺激因素作用时, 其表达迅速上调[6]. 免疫组化证实, 癌细胞、炎症细胞、血管内皮细胞、纤维细胞均明显表达COX-2蛋白, 而COX-1蛋白表达很弱[7]. 事实上, 目前有大量研究证实COX-2可能参与人类多种肿瘤, 尤其是消化道癌瘤的发生、发展, 并且COX-2在诸如食管腺癌及其癌前病变Barrett食管炎中的作用正成为研究热点.

2 COX-2在Barrett食管及食管腺癌中的表达
2.1 Barrett食管及食管腺癌

Barrett食管由慢性酸反流所致, 即正常的鳞状上皮被特定的柱状上皮替代. 食管癌的两种主要组织类型分别为食管腺癌及食管鳞癌, 近年来白种人中腺癌的发生率已超过鳞癌. Barrett食管的演变过程为: 慢性胃食管反流→鳞状上皮增生→消化性食管炎和消化性食管溃疡→Barrett食管→柱状上皮异型增生→腺癌[8]. 导致异型增生和癌变的关键病理事件是肠上皮化生, Barrett上皮是由于慢性损伤造成的肠上皮化生, 被认为是癌前病变, 发生腺癌的几率要比正常情况高30-125倍[9]. 据估计此风险性约为近1/250人年, 而且在某些群体中风险性更高. 风险分级以前是依靠组织学上对异型增生的发现, 近些年来生物学标记物的研究发展对临床医生帮助很大. 虽然这些生物学标记物尚未在前瞻试验被证实能够预测癌的发生, 但其与癌的进展有关, 其中包括细胞增生的评价、COX-2的表达、生长因子和癌基因、分泌因子、细胞周期蛋白、黏附分子、非整倍体及其他基因异常[10].

2.2 COX-2在Barrett食管及其相关腺癌中表达增高

Wilson et al[11]发现15/19 Barrett肠上皮化生、2/2 Barrett异型增生、5/5 Barrett相关食管腺癌中, COX-2 mRNA水平升高, 表明COX-2的过度表达是癌变的重要调节因素. Kandil et al[12]观察到相对正常食管黏膜患者COX-2蛋白在41% Barrett食管患者中升高, 但在有或无不典型增生中无区别, 认为COX-2诱导可能是Barrett食管发生的早期事件. 另一研究[13]提出, 相比正常食管黏膜, Barrett黏膜上皮表达COX-2蛋白增加, 91% Barrett黏膜(无不典型增生)有COX-2表达, 出现不典型增生者94%, 腺癌者97%, 相对低分化肿瘤, 高分化肿瘤COX-2表达显著增高. 可见COX-2表达高低从Barrett黏膜到腺癌无明显差别, 与分化高的腺癌相关; COX-2表达增高可以发生在Barrett相关肿瘤发展的早期. Morris et al[14]用免疫组化方法研究COX-2表达, 亦发现高度不典型增生和腺癌组的COX-2表达明显高于低度不典型增生和良性病变, 证实了Barrett上皮和腺癌中COX-2的表达增加, 且由低度到高度不典型增生过程中COX-2表达水平渐增.

Barrett食管是慢性严重的食管反流的结果, 可能发展至食管腺癌. COX-2参与慢性炎症和上皮细胞增生, 酸暴露和胆盐对COX-2水平有一定影响. Shirvani et al[15]研究了COX-2与化生或癌变的关系, 免疫印迹显示正常的食管和十二指肠COX-2有微量表达, 但在Barrett化生、不典型增生和腺癌中显著增加, 并受酸暴露和胆盐的调节. 酸、胆汁所致的过度增生与PGE2释放有关, 酸和胆盐诱导的COX-2、蛋白激酶C (PKC)表达增加, 在Barrett食管相关肿瘤形成中可能有一定作用[16].

3 COX-2在肿瘤发生、发展过程中的作用机制

COX-2在肿瘤发生、发展过程中起促进作用的机制尚未完全清楚, 其表达增高可能是起源于上皮细胞的恶性肿瘤发生和发展的共同机制. 有人认为与下列因素有关: (1)抑制肿瘤细胞凋亡, 增加肿瘤血管形成[17] : COX-2在多种肿瘤组织中如食管癌、皮肤癌、结肠癌中表达增高, 他可通过激活Bcl-2或Akt活性而阻止癌细胞凋亡, 其代谢产物PGE2可促进细胞增生. 此外, COX-2可提高VEGF表达, 其代谢产物PGE2、PGI2、TXA2能直接或间接刺激内皮细胞的生长及细胞因子诱导的肿瘤血管的形成. (2)延长细胞周期, 促进细胞突变, 抑制机体免疫功能[18-19]: COX-2延长细胞周期G1, 降低细胞蛋白D1水平, 细胞不能进入分裂期而持续增生, 使细胞发生突变而异常, 并使异常细胞生存期延长, 更增加了发生二次突变的几率; COX-2高表达, 其催化产物PGE2和组胺增加, 通过cAMP介导, 抑制自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、杀伤性T细胞(TCL)的活性, 抑制IL-2受体和IFN-γ受体的表达, 使免疫监视功能下降, 细胞杀伤能力降低, 导致肿瘤产生. (3)增加肿瘤细胞的侵袭能力[20]: COX-2促进肿瘤细胞转移的机制除通过促进肿瘤细胞增生和新生血管形成等间接因素外, 还与其直接上调肿瘤细胞基质金属蛋白酶(MMP)和尿激酶型纤溶酶原激活物(m-PA)的表达等表型改变有关. (4)使前致癌物转变为致癌物: COX-2具有过氧化物酶活性, 可使前致癌剂发生氧化反应, 从而导致前致癌剂激活.

4 COX-2抑制剂与Barrett食管及其相关腺癌的化学治疗

Barrett食管相关腺癌最近20年增长较快. 流行病学和实验研究证实NSAIDs有预防肿瘤的作用. 由于NSAIDs对COX-1亦有抑制作用, 长期使用就难以避免胃肠道、肾脏等器官的不良影响, 从而限制了作为抗肿瘤药物的广泛应用. 目前临床大多应用的新型选择性COX-2抑制剂如Celebrex和Rofecoxib能显著降低不良反应的发生, 使得广泛应用成为可能. 消化道癌的发生与遗传、环境、感染及生活方式等因素有关, 这些肿瘤发生的最终途径有共同的特征. COX-2的上调被认为是转变的共同阶段. COX-2抑制剂对上皮癌变有预防作用, 其能改变表达COX-2的人食管腺癌细胞的生长速度并诱导凋亡, 此发现为应用选择性COX-2抑制剂预防和治疗食管腺癌提供了理论依据[21]. Barrett食管相关腺癌的产生与COX-2表达增加有关. 动物模型中[22]选择性及非选择性的COX-2抑制剂抑制炎症、COX-2的活性及由反流所致的腺癌的发展, 为COX-2抑制剂作为Barrett食管的化学预防制剂提供了直接证据, 但是其对肿瘤体积并无明显作用.

预防Barrett相关食管腺癌的策略集中在用药物或手术抗反流疗法, 或内镜下治疗, 从而逆转Barrett食管病理状态. 然而, 目前上述方法都尚没有确认, 而酸抑制剂联合COX-2抑制剂的化学预防不失为生物学上可行之策略. 数据表明联合治疗可能是最有效的化学预防策略, 越来越多的研究结果将证实这一点[23].

非甾体类抗炎药的应用能减少消化道癌变的风险. Buskens et al[24]对145例由Barrett食管发展至食管腺癌的手术大体标本应用COX-2特异性单抗免疫组化法进行分析表明, 高COX-2表达的患者容易发生远处转移和复发, 生存率显著下降, 5年生存率分别为35%、72%, 经多元分析COX-2表达水平高低是评价预后的独立因子. 此结果支持COX-2抑制剂用于Barrett食管相关腺癌的化学治疗. NS-398使Barrett食管上皮细胞增生降低55%, 并能降低COX-2的活性. 外源性PGE2的添加消除了NS-398的抗增生作用, 同样支持COX-2抑制剂对Barrett食管的化学预防作用[25]. Barrett食管中COX-2表达高于正常食管和十二指肠3倍(P<0.05), Barrett食管经Rofecoxib治疗后COX-2表达降低77% (P<0.005); Barrett食管中PGE2含量比正常食管和十二指肠高2倍, Rofecoxib治疗后降低59% (P<0.01); Barrett食管中PCNA表达亦比正常食管和十二指肠高2倍(P<0.01), Rofecoxib治疗后降低62. 5%(P<0.01). Rofecoxib降低Barrett食管中COX-2的表达, PGE2释放及细胞增生, 联合制酸治疗, 将是化学预防不典型增生及腺癌十分有前景的策略[26].

但是要注意, 激活COX-2合成前列腺素类物质是炎症反应的组成部分, COX-2在血管内皮的产物前列环素有重要的生理作用: 增加受损组织血流, 减少白细胞的黏附, 抑制血小板凝聚等. COX-2抑制剂可能增加急性血管事件的危险, 此风险在潜在炎症疾患包括冠状动脉疾病中会增加[27].

5 COX-2抑制剂的作用机制

由肠化生发展到腺癌, 抗凋亡表型占主导, Bcl-xl表达升高, Bax表达下降[28], 在异型增生及癌变组织中凋亡配体Fas(CD-95)表达下降, 此与COX-2的过度表达下调Fas配基的表达有关. 因此阿司匹林等NSAIDs可能通过抑制COX-2诱导凋亡发挥对食管腺癌的抑制作用. 已公布的3项流行病学研究结果表明阿司匹林等NSAIDs对食管腺癌有化学预防作用, 调节COX-2表达能影响参与恶性表型的细胞功能的许多方面, 包括保持凋亡、抑制血管生成, 通过PPAR-δ降低DNA活性, 降低侵袭性, 保持细胞黏附功能[9].

长期应用NSAIDs对食管及胃肠道肿瘤有化学预防的作用, 但其机制尚不明. 免疫组化显示Barrett食管上皮中有大量的COX-2表达, 但不同食管腺癌细胞中其表达成分显著不同. 吲哚美辛对三种食管腺癌细胞Flo-1, Bic-1, Seg-1均有诱导凋亡作用, Seg-1中COX-1和COX-2有一定水平的表达, 而Flo-1中COX-1和COX-2几乎不表达. 吲哚美辛上调前凋亡蛋白Bax, 后者的上调伴有线粒体细胞色素C向胞质易位, 激活caspase 9. 应用caspase 9抑制剂或caspase抑制剂, 能拮抗吲哚美辛诱导凋亡的作用. 上述研究表明抑制COX-2是NSAIDs对肿瘤化学预防作用的途径之一, 尚有不依赖COX-2的途径[29], 诸如Ras信号转导的调节[30]、NF-κB激活[31]以及p53的表达[32]等.

总之, 食管腺癌的发生是一个多因素、多步骤的协同作用过程, 而Barrett食管的炎症损害则为食管腺癌的癌前病变. 二者关系密切, COX-2过度表达则是这一癌变过程中的一种常见形式. 对于COX-2的深入研究有可能从另一角度揭示肿瘤的发生机制, 也可为抗肿瘤治疗开辟新途径, 但是其效果的可信度和安全性仍需进一步研究.

1.  Levy GN. Prostaglandin H synthases, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and colon cancer. FASEB J. 1997;11:234-247.  [PubMed]  [DOI]
2.  Vaughan TL, Kristal AR, Blount PL, Levine DS, Galipeau PC, Prevo LJ, Sanchez CA, Rabinovitch PS, Reid BJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use, body mass index, and anthropometry in relation to genetic and flow cytometric abnormalities in Barrett's esophagus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:745-752.  [PubMed]  [DOI]
3.  Hu KQ. Rationale and feasibility of chemoprovention of hepatocellular carcinoma by cyclooxygenase-2 inhibitors. J Lab Clin Med. 2002;139:234-243.  [PubMed]  [DOI]
4.  Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, Wakabayashi N, Saunders B, Shen Y, Fujimura T. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 2000;342:1946-1952.  [PubMed]  [DOI]
5.  Yoshimura R, Sano H, Masuda C, Kawamura M, Tsubouchi Y, Chargui J, Yoshimura N, Hla T, Wada S. Expression of cyclooxygenase-2 in prostate carcinoma. Cancer. 2000;89:589-596.  [PubMed]  [DOI]
6.  Smith WL, Garavito RM, DeWitt DL. Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2. J Biol Chem. 1996;271:33157-33160.  [PubMed]  [DOI]
7.  Sano H, Kawahito Y, Wilder RL, Hashiramoto A, Mukai S, Asai K, Kimura S, Kato H, Kondo M, Hla T. Expression of cyclooxygenase-1 and -2 in human colorectal cancer. Cancer Res. 1995;55:3785-3789.  [PubMed]  [DOI]
8.  房 殿春. Barrett食管与食管腺癌. 中华消化内镜杂志. 1999;16:253-254.  [PubMed]  [DOI]
9.  Krishnan K, Brenner DE. Prostaglandin inhibitors and the chemoprevention of noncolonic malignancy. Gastroenterol Clin North Am. 2001;30:981-1000.  [PubMed]  [DOI]
10.  Krishnadath KK, Reid BJ, Wang KK. Biomarkers in Barrett esophagus. Mayo Clin Proc. 2001;76:438-446.  [PubMed]  [DOI]
11.  Wilson KT, Fu S, Ramanujam KS, Meltzer SJ. Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in Barrett's esophagus and associated adenocarcinomas. Cancer Res. 1998;58:2929-2934.  [PubMed]  [DOI]
12.  Kandil HM, Tanner G, Smalley W, Halter S, Radhika A, Dubois RN. Cyclooxygenase-2 expression in Barrett's esophagus. Dig Dis Sci. 2001;46:785-789.  [PubMed]  [DOI]
13.  Lagorce C, Paraf F, Vidaud D, Couvelard A, Wendum D, Martin A, Fléjou JF. Cyclooxygenase-2 is expressed frequently and early in Barrett's oesophagus and associated adenocarcinoma. Histopathology. 2003;42:457-465.  [PubMed]  [DOI]
14.  Morris CD, Armstrong GR, Bigley G, Green H, Attwood SE. Cyclooxygenase-2 expression in the Barrett's metaplasia-dysplasia-adenocarcinoma sequence. Am J Gastroenterol. 2001;96:990-996.  [PubMed]  [DOI]
15.  Shirvani VN, Ouatu-Lascar R, Kaur BS, Omary MB, Triadafilopoulos G. Cyclooxygenase 2 expression in Barrett's esophagus and adenocarcinoma: Ex vivo induction by bile salts and acid exposure. Gastroenterology. 2000;118:487-496.  [PubMed]  [DOI]
16.  Kaur BS, Triadafilopoulos G. Acid- and bile-induced PGE(2) release and hyperproliferation in Barrett's esophagus are COX-2 and PKC-epsilon dependent. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002;283:G327-G334.  [PubMed]  [DOI]
17.  Gately S. The contributions of cyclooxygenase-2 to tumor angiogenesis. Cancer Metastasis Rev. 2000;19:19-27.  [PubMed]  [DOI]
18.  Watson AJ. Chemopreventive effects of NSAIDs against colorectal cancer: regulation of apoptosis and mitosis by COX-1 and COX-2. Histol Histopathol. 1998;13:591-597.  [PubMed]  [DOI]
19.  沈 冰冰, 高 善玲. 环氧合酶-2与胃癌. 临床消化病杂志. 2003;15:40-42.  [PubMed]  [DOI]
20.  Dempke W, Rie C, Grothey A, Schmoll HJ. Cyclooxygenase-2: a novel target for cancer chemotherapy? J Cancer Res Clin Oncol. 2001;127:411-417.  [PubMed]  [DOI]
21.  Souza RF, Shewmake K, Beer DG, Cryer B, Spechler SJ. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 suppresses growth and induces apoptosis in human esophageal adenocarcinoma cells. Cancer Res. 2000;60:5767-5772.  [PubMed]  [DOI]
22.  Buttar NS, Wang KK, Leontovich O, Westcott JY, Pacifico RJ, Anderson MA, Krishnadath KK, Lutzke LS, Burgart LJ. Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2 inhibitors in an animal model of Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2002;122:1101-1112.  [PubMed]  [DOI]
23.  Fennerty MB. Does chemoprevention of Barrett's esophagus using acid suppression and/or COX-2 inhibition prevent neoplastic progression? Rev Gastroenterol Disord. 2002;2 Suppl 2:S30-S37.  [PubMed]  [DOI]
24.  Buskens CJ, Van Rees BP, Sivula A, Reitsma JB, Haglund C, Bosma PJ, Offerhaus GJ, Van Lanschot JJ, Ristimäki A. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase 2 expression in patients with adenocarcinoma of the esophagus. Gastroenterology. 2002;122:1800-1807.  [PubMed]  [DOI]
25.  Buttar NS, Wang KK, Anderson MA, Dierkhising RA, Pacifico RJ, Krishnadath KK, Lutzke LS. The effect of selective cyclooxygenase-2 inhibition in Barrett's esophagus epithelium: an in vitro study. J Natl Cancer Inst. 2002;94:422-429.  [PubMed]  [DOI]
26.  Kaur BS, Khamnehei N, Iravani M, Namburu SS, Lin O, Triadafilopoulos G. Rofecoxib inhibits cyclooxygenase 2 expression and activity and reduces cell proliferation in Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2002;123:60-67.  [PubMed]  [DOI]
27.  Hennan JK, Huang J, Barrett TD, Driscoll EM, Willens DE, Park AM, Crofford LJ, Lucchesi BR. Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation. 2001;104:820-825.  [PubMed]  [DOI]
28.  van der Woude CJ, Jansen PL, Tiebosch AT, Beuving A, Homan M, Kleibeuker JH, Moshage H. Expression of apoptosis-related proteins in Barrett's metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence: a switch to a more resistant phenotype. Hum Pathol. 2002;33:686-692.  [PubMed]  [DOI]
29.  Aggarwal S, Taneja N, Lin L, Orringer MB, Rehemtulla A, Beer DG. Indomethacin-induced apoptosis in esophageal adenocarcinoma cells involves upregulation of Bax and translocation of mitochondrial cytochrome C independent of COX-2 expression. Neoplasia. 2000;2:346-356.  [PubMed]  [DOI]
30.  Herrmann C, Block C, Geisen C, Haas K, Weber C, Winde G, Möröy T, Müller O. Sulindac sulfide inhibits Ras signaling. Oncogene. 1998;17:1769-1776.  [PubMed]  [DOI]
31.  Yamamoto Y, Yin MJ, Lin KM, Gaynor RB. Sulindac inhibits activation of the NF-kappaB pathway. J Biol Chem. 1999;274:27307-27314.  [PubMed]  [DOI]
32.  Piazza GA, Rahm AK, Finn TS, Fryer BH, Li H, Stoumen AL, Pamukcu R, Ahnen DJ. Apoptosis primarily accounts for the growth-inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction. Cancer Res. 1997;57:2452-2459.  [PubMed]  [DOI]