缬沙坦综合治疗慢性乙型肝炎和肝硬化的临床研究

摘要

目的: 观察缬沙坦对慢性乙型肝炎(简称慢肝)和肝硬化患者的临床治疗效果, 并探讨其作用机制.

方法: 慢肝和肝硬化患者共54例分为对照组与治疗组, 每组各27例. 对照组给予常规治疗, 治疗组在常规治疗的基础上加用缬沙坦80 mg/d, 疗程1 mo. 两组患者于治疗前后抽血测肝功能、血清肝纤维化指标透明质酸(HA), 层粘连蛋白(LN), IV型胶原(IV-C), III型前胶原(PCIII)等以了解治疗前后肝功能、肝纤维化指标的变化. 治疗组中有5例患者于治疗前后行肝穿刺对照检查.

结果: 两组患者治疗后ALT, AST, r-GT, AKP , TBIL以及血清肝纤维化指标HA, IV-C均较治疗前明显好转(P<0.05或0.01). 治疗组经缬沙坦治疗后, 与治疗前相比, ALT(5.7±1.9 ukat/L vs 1.3±0.7 ukat/L), AST(5.1±1.9 ukat/L vs 1.5±0.7 ukat/L), HA(298±107 ug/L vs 159±92 ug/L), IV-C (102±24 ug/L vs 63±19 ug/L)等指标明显降低(P<0.05或0.01, 2.241≤t≤3.249), 与对照组相比, 在慢性肝炎患者, 上述指标改善更为明显(P<0.05或0.01, 2.324≤t≤3.012). 经缬沙坦治疗后, 肝脏微循环改善, 肝细胞炎性浸润程度减轻, 纤维化程度分级降低, 肝组织G-S分期与治疗前相比有一定程度的好转.

结论: 缬沙坦综合治疗慢肝、肝硬化患者能够发挥一定的保护肝细胞, 改善肝微循环, 逆转肝纤维化的作用.

关键词: N/A

Therapeutic effect of valsartan on chronic type B hepatitis and liver cirrhosis

Huai-Yu Song, Wan-Zhong Wang, Ju-Ren Zhu

Huai-Yu Song, Department of Gastroenterology, The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Wan-Zhong Wang, Department of Pathology, Shandong Provincial Hospital, Jinan 250021, Shandong Province, China

Ju-Ren Zhu, Department of Gastroenterology, Shandong Provincial Hospital, Jinan 250021, Shandong Province, China

Correspondence to: Huai-Yu Song, Department of Gastroenterology, The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Naning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. huaiyu_song@sina.com

Received: December 12, 2003
Revised: January 9, 2004
Accepted: February 1, 2004
Published online: May 15, 2004

Abstract

AIM: To study the clinical effect of valsartan on chronic type B hepatitis and liver cirrhosis.

METHODS: A total of 54 patients with chronic type B hepatitis and liver cirrhosis were divided into therapy group and control group, and each group had 27 cases. The patients in the control group were treated with routine treatment, and those in the therapy group, besides routine treatment, were added with valsartan 80 mg/day, and the therapeutic period was one month. Before and after treatment, serum HA, LN, PCIII, IV-C were measured by radio-immunoassay in each group. The parameters of ALT, AST, TBIL, Alb, r-GT and AKP were obtained. In the therapy group, five patients' liver tissues were obtained by liver biopsy, and then stained by H-E staining before and after treatment.

RESULTS: In these two groups, the parameters of ALT, AST, r-GT, AKP , TBIL, HA, and IV-C were all improved remarkably (P < 0.05 or 0.01) after treatment. In the therapy group, the parameters of ALT (5.7±1.9 ukat/L vs 1.3±0.7 ukat/L), AST (5.1±1.9 ukat/L vs 1.5±0.7 ukat/L), HA (298±107 ug/L vs 159±92 ug/L) and IV-C (102±24 ug/L vs 63±19 ug/L) were all descended (P < 0.05 or 0.01, 2.241≤t≤3.249) before and after treated with valsartan. Compared with control group, especially in chronic hepatitis patients, these parameters were decreased significantly (P < 0.05 or 0.01, 2.324 ≤ t ≤ 3.012), the liver microcirculation was improved, the inflammatory infiltration in liver was relieved, the liver tissue fibrosis was degraded, and the liver histology was remarkably improved.

CONCLUSION: As valsartan can effectively protect the liver cells, reverse the process of liver fibrosis, it is a feasible choice in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis.

Key Words: N/A

0 引言

慢性肝炎和肝硬化在我国常见[1-8], 多由HBV, HCV感染引起[9-18], 在其发生, 发展过程中常伴有肾素-血管紧张素系统(RAS)的异常激活, 并且对慢肝患者病情的发展产生重要的影响. 我们探讨血管紧张素II I型受体拮抗剂缬沙坦(商品名:代文, 瑞士诺华公司出品, 80 mg/片)治疗慢肝和肝硬化患者的临床效果.

1 材料和方法

1.1 材料

诊断明确的慢性乙型肝炎和肝硬化代偿期患者, 符合中华医学会传染病与寄生虫分会, 肝病学分会2000年修订的诊断标准[19], 共54例患者. 男31例, 女23例, 平均年龄45.8岁. 分为对照组与治疗组各27例. 两组患者在病变程度、性别、年龄构成等方面均具有可比性. 治疗组中有5例患者, 于治疗前后行肝穿刺对比检查.

1.2 方法

两组都给予易善复15 mL静滴qd×1 mo, 胸腺肽60 mg静滴qd×1 mo. 而治疗组再加缬沙坦80 mg 口服 qd×1 mo. ALT, AST, r-GT, AKP, TBil, Alb用自动生化分析仪测定. 血清肝纤维化指标: 透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV型胶原(IV-C)、三型前胶原(PCIII), 采用放射免疫法. 检测试剂盒购自上海海研医学生物技术中心(具体检测步骤依试剂盒说明). 肝组织切片的病理分析: 由一名病理专业的副教授判断HE染色肝组织切片的G-S分期[19], 并具体分析其病理改变.

统计学处理 采用Student t检验, 由SPSS10.0统计软件分析.

2 结果

经缬沙坦治疗后, 5例患者第2次肝穿的肝组织HE染色G-S分期较治疗前有一定好转, 分别为G4S4vs G2S3, G4S4vs G3S3, G3S3vs G1S2, G2S3vs G1S2和G2S2vs G1S1(图1-2). 肝组织血管内与肝窦间的淤血程度减轻, 肝脏微循环改善. 汇管区及周围炎性细胞浸润减少, 炎症程度减轻. 肝组织胶原纤维沉积减轻. 在整个治疗过程中, 患者无咳嗽、头晕、乏力、胃肠道反应等不适, 患者耐受良好.

图1 慢性肝炎治疗前后肝活检组织学改变HE×200. A: 慢肝患者治疗前肝组织内沿汇管区－汇管区－中央静脉大量炎细胞浸润,胶原纤维增生(桥接坏死G3S3); B: 治疗后肝组织炎性浸润和胶原纤维增生程度明显减轻(G1S2).

图2 慢性肝炎治疗前后肝活检组织学改变HE×400. A: 慢肝治疗前肝组织汇管区内及周围大量炎细胞浸润, 血管及肝窦内红细胞淤滞, 肝微循环障碍(G2S3); B: 治疗后肝组织汇管区内及周围炎细胞浸润减轻,血管及肝窦内淤血减轻, 肝微循环改善(G1S2).

与对照组相比, 治疗组经缬沙坦治疗后ALT, AST, HA, IV-C的改善优于对照组(P<0.01或0.05, 表1); 与对照组相比, 治疗组经缬沙坦治疗后ALT, AST, HA的改善优于对照组(P<0.05, 表2).

表1 治疗组和对照组慢肝患者治疗后ALT, AST, Tbil, r-GT, AKP, HA均有显著下降(P<0.05, mean±SD).

分组	n	ALT (ukat/L)	AST (ukat/L)	TBil (umol/L)	r-GT (ukat/L)	AKP (ukat/L)	HA (ug/L)	IV-C (ug/L)
治疗组	12	前5.7±1.9	5.1±1.9	57.6±21.5	2.8±1.4	2.8±0.9	298±107	102±24
	12	后1.3±0.7bd	1.5±0.7bc	24.1±11.4a	1.5±0.6b	1.2±0.5b	159±92bc	63±19ac
对照组	11	前5.2±2.0	5.4±2.7	49.3±13.3	2.5±1.3	2.8±1.1	306 ±111	96±33
	11	后2.1±0.9a	2.4±1.4a	21.4±8.8a	1.7±0.9a	1.4±0.8a	198±89a	78±22

^aP<0.05,

^bP<0.01, 2.241≤t≤3.249, vs治疗前.

^cP<0.05,

^dP<0.01, 2.324≤t≤3.012, vs对照组.

表2 治疗组和对照组肝硬化患者治疗后ALT, AST, Tbil, HA显著降低, Alb明显升高(P<0.01或0.05, mean±SD).

分组	n	ALT (ukat/L)	AST (ukat/L )	TBil (umol/L)	Alb (g/L)	HA (ug/L)
治疗组	15	前2.8±1.1	1.8±1.0	37.0±14.3	36.1±5.0	321±109
	15	后1.0±0.5bc	1.3v0.7ac	25.4±19.0a	43.2±6.1a	141±71bc
对照组	16	前2.7±0.7	2.0±1.0	31.6±11.7	35.1±4.7	314±121
	16	后1.6±0.6a	1.7±1.0	26.2±10.6a	41.0±6.7a	177±92a

^aP<0.05,

^bP<0.01, 2.153≤t≤3.156, vs治疗前.

^cP<0.05, 2.215≤t≤2.593, vs对照组.

3 讨论

动物及细胞实验表明, 在肝纤维化鼠肝脏局部以及肝星形细胞存在肾素-血管紧张素系统以及血管紧张素III型受体的表达, 血管紧张素II(AII)可以促进肝星形细胞活化增生并加速肝纤维化的进展, 而应用血管紧张素II抑制剂可以抑制肝星形细胞的活化, 延缓肝纤维化鼠肝纤维化的进程[20-23]. 但目前将血管紧张素II抑制剂应用于临床慢肝、肝硬化治疗的报道极少. 我们发现, 在常规保肝治疗的基础上加用缬沙坦治疗慢性肝病肝功能降低更快, 并且肝组织学微循环改善明显, 肝纤维化程度减轻. 缬沙坦是特异性的血管紧张素AII I型受体拮抗剂, 作用于AII发挥其生理作用的最后环节, 阻滞AII与其特异性受体的结合, 从而拮抗AII的生理作用.他治疗慢性肝病的作用机制可能是减轻肝细胞的免疫损伤. 在肝纤维化进程中, 肝细胞的免疫损伤占有重要地位. 而AII做为肝源性多肽, 可趋化吸引白细胞和中性粒细胞, 发挥促炎作用; 可诱导单核/巨噬细胞释放趋化因子; 还能激活巨噬细胞, 增强他们的吞噬活性. 缬沙坦直接拮抗AII的上述病理生理作用, 减轻炎症细胞的趋化、活化, 减少炎症因子的释放, 从而在一定程度上减轻肝细胞的炎症反应. 而且异常升高的AII可以: (1)直接损伤肝窦及血管内皮细胞, 促进内皮素(ET)的合成, 加快肝纤维化进程; (2)发挥强大的收缩血管作用; (3)促进纤溶酶原激动剂抑制剂-1(PAI-1)的表达, 减少组织型纤溶酶原激动剂(tPA)的释放, 加快血小板的聚集. 上述病理生理过程均可导致肝脏局部微循环的障碍. 缬沙坦一方面直接阻断AII对血管的收缩作用, 另一方面由于应用缬沙坦后机体循环血AII升高, 可促进AII与血管内皮上的血管紧张素II2型受体(AT2R)受体的结合. 而经由AT2R介导的生理功能可以促进一氧化氮(NO)的释放、修复受损的血管内皮. 因此缬沙坦可以降低肝内血管阻力, 增加肝窦血流量; 修复内皮功能, 改善肝微循环, 最终促进肝细胞的修复. AII可以在多个环节参与促进肝脏细胞外基质(ECM)增生的病理生理过程. AII对ECM主要成分表达的促进作用, 是通过AT1R介导的. 缬沙坦阻断血管紧张素II发挥生理作用的最终环节, 可直接阻断AII所介导的各种促肝纤维化作用, 从而减少ECM的沉积, 促进ECM的降解[23-24]. 此外, ALD已被证实有促进纤维化的作用[25], 缬沙坦能够间接抑制醛固酮的产生, 也是其抗肝纤维化的作用机制之一.

我们发现, 在常规保肝治疗的基础上加用缬沙坦治疗慢性肝病, 可以更好的保护肝细胞, 改善肝脏微循环, 促进肝组织学修复和肝纤维化的逆转, 这在国内尚未见文献报道. 由于缬沙坦不通过肝脏代谢, 在肝功能受损时亦可应用, 服用方便, 患者易耐受, 研究过程中未见明显的副作用, 因此, 做为慢肝, 肝硬化临床治疗的辅助用药, 可能会起到减少门脉高压, 肝肾综合症等并发症的发生, 延缓慢性肝病进程的作用, 值得在临床进一步观察验证.

备注

$[Footnotes]

参考文献

1.	Zhang SL, Yue YF, Bai GQ, Shi L, Jiang H. Mechanism of intrauterine infection of hepatitis B virus. World J Gastroenterol. 2004;10:437-438.  [PubMed]  [DOI]

2.	Li CP, Xu LF, Liu QH, Zhang C, Wang J, Zhu YX. Extraction of protoporphyrin disodium and its inhibitory effects on HBV-DNA. World J Gastroenterol. 2004;10:433-436.  [PubMed]  [DOI]

3.	Song CZ, Wang QW, Song CC, Bai ZL. Viral replication modulated by synthetic peptide derived from hepatitis B virus X protein. World J Gastroenterol. 2004;10:389-392.  [PubMed]  [DOI]

4.	Chen Y, Sze J, He ML. HBV cccDNA in patients' sera as an indicator for HBV reactivation and an early signal of liver damage. World J Gastroenterol. 2004;10:82-85.  [PubMed]  [DOI]

5.	Wang RX, Guo Y, Yang CH, Song Y, Chen J, Pang FS, Lei SP, Jia XM, Wen JY, Shi CY. Can HB vaccine yield a booster effect on individuals with positive serum anti-HBs and anti-HBc markers? World J Gastroenterol. 2004;10:306-308.  [PubMed]  [DOI]

6.	Zhang CP, Tian ZB, Liu XS, Zhao QX, Wu J, Liang YX. Effects of Zhaoyangwan on chronic hepatitis B and posthepatic cirrhosis. World J Gastroenterol. 2004;10:295-298.  [PubMed]  [DOI]

7.	Lou SM, Li YM, Wang KM, Cai WM, Weng HL. Expression of platelet-derived growth factor-BB in liver tissues of patients with chronic hepatitis B. World J Gastroenterol. 2004;10:385-388.  [PubMed]  [DOI]

8.	Wang RX, Boland GJ, van Hattum J, de Gast GC. Long-term persistence of T cell memory to HBsAg after hepatitis B vaccination. World J Gastroenterol. 2004;10:260-263.  [PubMed]  [DOI]

9.	Li CP, Lee FY, Hwang SJ, Lu RH, Lee WP, Chao Y, Wang SS, Chang FY, Whang-Peng J, Lee SD. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: role of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. World J Gastroenterol. 2003;9:2832-2835.  [PubMed]  [DOI]

10.	Lu LG, Zeng MD, Mao YM, Li JQ, Qiu DK, Fang JY, Cao AP, Wan MB, Li CZ, Ye J. Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases. World J Gastroenterol. 2003;9:2796-2800.  [PubMed]  [DOI]

11.	Lu LG, Zeng MD, Mao YM, Li JQ, Wan MB, Li CZ, Chen CW, Fu QC, Wang JY, She WM. Oxymatrine therapy for chronic hepatitis B: a randomized double-blind and placebo-controlled multi-center trial. World J Gastroenterol. 2003;9:2480-2483.  [PubMed]  [DOI]

12.	Chan HL, Wong ML, Hui AY, Chim AM, Tse AM, Hung LC, Chan FK, Sung JJ. Hepatitis B virus genotype has no impact on hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine treatment. World J Gastroenterol. 2003;9:2695-2697.  [PubMed]  [DOI]

13.	Ustun S, Aksoy U, Dagci H, Ersoz G. Incidence of toxoplasmosis in patients with cirrhosis. World J Gastroenterol. 2004;10:452-454.  [PubMed]  [DOI]

14.	Zhang X, Yu WP, Gao L, Wei KB, Ju JL, Xu JZ. Effects of lipopolysaccharides stimulated Kupffer cells on activation of rat hepatic stellate cells. World J Gastroenterol. 2004;10:610-613.  [PubMed]  [DOI]

15.	Tang XP, Yang X, Tan H, Ding YL, Zhang M, Wang WL. Clinical and experimental study on therapeutic effect of umbilical cord blood transplantation on severe viral hepatitis. World J Gastroenterol. 2003;9:1999-2003.  [PubMed]  [DOI]

16.	Yang L, Zhang CZ, Zhu QJ. Kangxian ruangan keli inhibits hepatic stellate cell proliferation mediated by PDGF. World J Gastroenterol. 2003;9:2050-2053.  [PubMed]  [DOI]

17.	Xu JW, Gong J, Chang XM, Luo JY, Dong L, Jia A, Xu GP. Effects of estradiol on liver estrogen receptor-alpha and its mRNA expression in hepatic fibrosis in rats. World J Gastroenterol. 2004;10:250-254.  [PubMed]  [DOI]

18.	Mao HX, Lan SY, Hu YW, Xiang L, Yuan ZH. Establishment of a cell-based assay system for hepatitis C virus serine protease and its primary applications. World J Gastroenterol. 2003;9:2474-2479.  [PubMed]  [DOI]

19.	中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志. 2000;8:324-329.  [PubMed]  [DOI]

20.	Wei H, Lu H, Li D, Zhan Y, Wang Z, Huang X. The expression of AT1 receptor on hepatic stellate cells in rat fibrosis induced by CCl4. Chin Med J (Engl). 2001;114:583-587.  [PubMed]  [DOI]

21.	张 晶, 宗 春华, 李 定国, 邹 仁建, 杜 学亮, 徐 芹芳, 陆 汉明. 肝星形细胞存在局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统. 中华消化杂志. 2003;22:33-35.  [PubMed]  [DOI]

22.	Bataller R, Ginès P, Nicolás JM, Görbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X, Bosch J, Arroyo V, Rodés J. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology. 2000;118:1149-1156.  [PubMed]  [DOI]

23.	Wei HS, Li DG, Lu HM, Zhan YT, Wang ZR, Huang X, Zhang J, Cheng JL, Xu QF. Effects of AT1 receptor antagonist, losartan, on rat hepatic fibrosis induced by CCl(4). World J Gastroenterol. 2000;6:540-545.  [PubMed]  [DOI]

24.	Wei H, Li D, Lu H, Zhan Y, Wang Z, Huang X, Pan Q, Xu Q. Effects of angiotensin II receptor blockade on hepatic fibrosis in rats. Zhonghua Ganzangbing Zazhi. 2000;8:302-304.  [PubMed]  [DOI]

25.	杜 昕, 易 宗春, 辛 华雯, 戴 闺柱. 血管紧张素II和醛固酮对培养鼠心脏成纤维细胞Bcl-2蛋白表达的影响. 中华老年心脑血管 杂志. 2000;2:185.  [PubMed]  [DOI]