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世界华人消化杂志. 2004-04-15; 12(4): 935-937
在线出版日期: 2004-04-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i4.935
乙型和丙型肝炎病毒对c-jun基因表达调节的影响
党晓燕, 成军, 邓红
党晓燕, 成军, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心 北京市 100039
邓红, 西安交通大学第二医院传染科 陕西省西安市 710004
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. C39970674, No. C03011402.
通讯作者: 成军, 10039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室. cj@genetherapy.com.cn
电话: 010-66933391 传真: 010-63801283
收稿日期: 2003-11-13
修回日期: 2003-12-01
接受日期: 2003-12-16
在线出版日期: 2004-04-15

N/A

关键词: N/A
引文著录: 党晓燕, 成军, 邓红. 乙型和丙型肝炎病毒对c-jun基因表达调节的影响. 世界华人消化杂志 2004; 12(4): 935-937
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: November 13, 2003
Revised: December 1, 2003
Accepted: December 16, 2003
Published online: April 15, 2004

N/A

Key Words: N/A
0 引言

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)不仅可引起急慢性病毒性肝炎, 而且与肝纤维化和肝细胞癌(HCC)的发生及发展密切相关. HCC是严重危害人民健康的疾病之一, 在对HCC的致病机制的探索中, 原癌基因也成为研究的的重点. 研究发现, HBV和HCV均能调节原癌基因c-jun的激活与表达, 从而导致肝细胞异常增生、分化, 进而引起肝细胞癌变. 通过对肝炎病毒和癌基因c-jun之间关系的阐述, 有助于我们掌握肝细胞癌变的分子机制.

1 c-jun的结构和功能

c-jun原癌基因如同其他的癌基因, 在正常情况下不表达或只有极少水平的表达. 当受到细胞外理化因素或细胞内信号级联刺激后, c-jun基因可被激活, 激活的c-jun基因的蛋白表达产物有3种: c-jun、junB和junD, 分子量大约为40 kDa. c-jun属于碱性亮氨酸拉链蛋白质家族, 他能形成同源二聚体, 或者与转录因子Fos家族的成员形成异源二聚体, 即转录因子AP-1. 可结合DNA链上的共同序列5'-TGA(C/G)TCA-3'. c-fos和 c-jun mRNA强烈诱导可导致AP-1结合的增加. c-jun在形成fos/jun或jun/jun复合物时转录活性增加.c-jun可调节数个对细胞增生、分化和凋亡重要的基因表达, 从而表明AP-1在致癌机制中发挥重要作用[1]. c-jun通过抑制抑癌基因p53的作用对肿瘤细胞的凋亡进行抑制. c-jun的磷酸化在凋亡诱导的过程中发挥重要作用. c-jun近端的顺式元件AP-1位点涉及他的启动子自激活[2]. 1993年Karin et al研究小组发现, 一种蛋白激酶能够磷酸化c-jun, 其磷酸化位点位于c-jun氨基末端活性区丝氨酸残基63和73 (Ser63和Ser73), 该蛋白激酶被称为c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase, JNK). 紫外光、热休克及细胞因子可导致JNK的激活[3-5], 而JNK又可激活下游靶基c-jun[6], 从而有效激活下游AP-1结合活动和增加c-jun表达. 表达的核蛋白c-jun 能提高细胞周期蛋白的表达和细胞周期的进展[7].

2 c-jun的激活及调控特点

c-jun的功能性激活触发了JNK信号路径导致氨基末端的磷酸化[8]. 磷酸化的c-jun蛋白的活动可被翻译后调节[9-10]. 原癌基因Ras的激活与氨基末端c-jun位点增加的磷酸化相关. c-jun氨基末端位点刺激新c-jun的合成[9,11], 且c-jun氨基末端磷酸化对c-jun蛋白合成的自动刺激是重要的[2,12], 对c-jun和Ras的转化也是重要的 [11,13-14]. JNK的激活和c-jun 氨基末端磷酸化建立了一个正向调节环路促进c-jun的合成[2,12]. 新的c-jun的合成涉及活化的c-jun同源二聚体或c-jun-ATF2与c-jun启动子的结合 [15]. c-jun启动子的转录反应主要由2个元素介导: Jun1与Jun2. 翻译后c-jun的氨基末端磷酸化可形成c-jun-AP-1 DNA结合复合体的延伸形式. 激活的c-jun蛋白的持续积累可由c-jun的转录刺激和翻译后磷酸化调控.

Nishizuka et al早在1988年就提出第二信使系列激活c-jun的途径. 细胞因子、激素等刺激物作为第一信使作用于胞膜上的受体, 激活膜内第二信使三磷酸肌醇、血清中性1, 2-酰基甘油和Ca2+, 进而激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC), PKC通过调节jun磷酸化水平而增强活性AP-1在转录时的活性诱导c-jun的表达, 进而调节靶基因表达和转录速率, 发生信使作用. 由于JNKs是有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)组分之一, MAPK家族都为丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)蛋白激酶, 其激活需要分子中的酪氨酸(Tyr)和Thr同时磷酸化. MAPK被激活后, 也可催化c-jun磷酸化, 以调节基因的转录和mRNA的翻译. Henkler et al[16]认为c-jun 氨基末端在体内并不是细胞外信号调节激酶(extracellar signal-regulated kinase, ERKs)ERK/MAPK作用的底物, ERK/MAPK路径被认为触发了Jun的磷酸化.

3 HBV对原癌基因c-jun的表达调节

HBV是嗜肝DNA病毒的一种, HBV DNA长度为3.2 kb. HBV含有4个开放读码框架(ORF), 分别编码HBV的表面抗原蛋白, 核心/e抗原, X蛋白以及HBV DNA聚合酶. 其中HBV的X蛋白能通过各种途径反式激活原癌基因, 因此慢性HBV感染与肝癌的形成具有十分密切的联系.

HBV X蛋白的分子量为16.5 kDa, 是一个中等而不是广泛作用的转录反式激活子. 他能激活大量的细胞和病毒的基因, 包括原癌基因, 例如c-myc、c-Fos、c-Jun, 因此调节许多宿主基因的功能, 例如转录、细胞周期进展、增生、凋亡、DNA修复[17-19]. 虽然HBx不直接结合于双链DNA, 但核内的HBx可由结合于数个转录因子而被激活[20], 而胞质内的成分触发了细胞间的信号路径[21]. HBx的激活定位于与特异的转录因子AP-1的结合位点. Benn et al报道X序列即使切去了顶端, 仍保留他的反式激活功能, 表明了HBx介导的反式激活作用的重要性[22]. HBx在缺乏相应激活子的情况下不能激活DNA元件, 他需要有力的激活域以共转录. 一系列微弱的酸性激活域, 包括c-Jun激活域, c-fos激活域的两个亚区域对HBx的作用是不起作用的, 表明了HBx的效果不依赖于酸性激活域的酸性序列. Haviv et al[23]研究表明HBx能够刺激大量增强子-启动子单位的转录, 比如c-fos、c-Jun. 在X蛋白存在的情况下, c-fos、c-Jun基因可更好的表达. 重要的是AP-1复合体的构成在HBx的诱导过程中发生了变化, 从c-fos- c-Jun异源二聚体的暂时积累转变为c-Jun同源二聚体的长期积累.

有报道表明正常肝组织中c-jun为低水平表达, 但在整合HBV DNA的HCC组织中呈高水平表达[24]. 有人发现c-jun对于肝癌的发展来说并不是必需的, c-jun对肝癌的促进作用只出现在HCC的发生早期. 还有报道原癌基因c-jun的过度表达在HCC变的机制中发挥重要作用. HBx作为反式激活因子能激活原癌基因c-jun启动子, c-jun的调节序列可在转录水平上被HBx蛋白激活. Zhou et al[25]研究证实HBx蛋白能显著的反式激活定位于c-jun癌基因的5'-上游的调节序列, 且报道X基因的激活需要c-jun基因的AP-1序列. HBx触发了Jun氨基末端的磷酸化, HBx通过JNK信号转导级联的激活诱导c-jun基因. 且仅仅野生型的HBx能诱导Jun的磷酸化, 再次表明了JNK反应信号激活的激发仅仅由胞质内的HBx诱导. c-jun氨基末端的磷酸化提高了HBx的反式激活功能[9], 表明了c-jun的氨基末端转录激活域是HBx活动中的主要位点. HBx作用于c-jun的转录激活域不影响c-jun同源二聚体或c-jun/c-fos异源二聚体的结合. HBx能决定c-jun的翻译后调节致使这个蛋白在转录激活过程更加有效. Choi et al[26]研究发现胰岛素刺激细胞肿瘤激活子例如c-jun、c-fos和c-myc. 胰岛素可通过HBV 增强子I (EnI)的AP-1结合位点提高HBx 蛋白的表达. 胰岛素能提高HBx在HBV感染的HCC发展中的作用, 或许通过HBx与其他细胞原癌基因相互作用. 在c-jun 的激活中HBx与癌基因Raf-1共同协作. Natoli et al[27] 报道Raf-1的共转染决定HBx诱导的c-jun的转录活动的强烈增加. 在 HepG2细胞系中HBx诱导的AP1的激活作用与在c-Jun/c-Fos异型二聚体的DNA结合活动中的增加相关联, 不依赖细胞系中c-Fos和c-Jun 蛋白全部数量的增加, 也不依赖与HBx与两个蛋白之间二聚体的形成, 表明涉及了转录因子的翻译后调节.

4 HCV对原癌基因c-jun的表达调节

HCV核心蛋白是一种多功能蛋白, 不仅仅作为一种病毒结构蛋白, 而且能够影响多种细胞信号转导途径, 激活多种病毒及细胞基因启动子, 具有广泛的反式激活作用. Kim et al[28]报道原始的22 kDa 的核心蛋白定位于转染细胞的细胞质, 其抑制了在所有检测的启动因子中的表达, 相反的, 截短的HCV核心蛋白定位于核内并不显示抑制活动. 他或许作为细胞基因表达抑制子. Soo et al[29]报道全长HCV分离株全基因组克隆的转染上调AP-1的结合活动和c-jun 转录. HCV核心蛋白在AP-1转录活动上的效果部分的归因于c-Jun氨基末端激活域的磷酸化, 也归因于Fos 和Jun基因转录的诱导. Erhardt et al[30]研究表明HCV核心蛋白的表达可激活细胞外信号调节的激酶(ERK), c-jun N-末端激酶(JNK). 这些与c-Jun的激活相伴随.

编辑: N/A

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