自身免疫性肝炎诊断与治疗

摘要

我国是慢性肝病的高发区, 病毒性肝炎占大多数, 但是肝炎病毒感染指标阴性、原因不明的慢性肝病患者也并非少见, 其中一部分可能是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH). AIH是一种原因不明, 伴血清自身免疫性抗体阳性、高球蛋白血症和肝脏慢性炎症及纤维化组织学改变的反应性肝病. 本病临床较为少见, 各年龄人群均可发病, 其病因、发病机制至今尚不清楚, 临床上对其诊断与治疗也存在较大分歧. 我们结合近几年国外文献, 综述了自身免疫性肝炎诊断与治疗研究进展.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: August 7, 2003
Revised: August 25, 2003
Accepted: September 24, 2003
Published online: February 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

我国是慢性肝病的高发区, 病毒性肝炎占大多数, 但是肝炎病毒感染指标阴性、原因不明的慢性肝病患者也并非少见, 其中一部分可能是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH). AIH是一种原因不明, 伴血清自身免疫性抗体阳性、高球蛋白血症和肝脏慢性炎症及纤维化组织学改变的反应性肝病[1-2], 既往曾命名为自身免疫性慢性活动肝炎. 本病全球散发, 各年龄人群均可发病, 人们对其认识还不充分, 许多问题如相关病因、发病机制至今尚不清楚[3-4], 临床上对其诊断与治疗也存在较大分歧. 本文就AIH诊断与治疗及相关问题, 结合近几年国外文献, 作一简要综述.

1 AIH的诊断

1.1 临床特点

AIH常呈隐袭性发生, 患者可很长一段时间完全无症状. 部分患者也可呈现急性、亚急性发作, 临床上很难与急性病毒性肝炎相鉴别. 该病各年龄人群均可发病, 青春期(15-24岁)和女性绝经期前后(45-60岁)为两个好发年龄段. AIH的临床特点主要有[5]: (1)女性患者多见(女: 男为4-6: 1). (2)类似病毒性肝炎的症状和体征, 如极度乏力、右上腹不适或疼痛、肝脾肿大、黄疸、腹水等. 约10%的患者无任何症状. (3)血液中存在自身免疫性抗体. (4)肝功能异常, 如转氨酶、胆红素、AKP、r-GT升高. 肝功能异常程度与肝活检组织学病变的严重程度并不完全一致. (5)各型病毒性肝炎病原学检查为阴性. (6)血清球蛋白, 尤其是r-球蛋白增高. (7)肝脏病理组织学检查示轻、中度慢性肝炎表现, 小叶性肝炎多见[3]. (8)10-50%的患者伴有肝外免疫性疾病, 如自身免疫性甲状腺炎、溃疡性结肠炎、滑膜炎等.

1.2 AIH的相关自身抗体

血清自身免疫性抗体是AIH的重要特征之一, 也是AIH诊断和分型的必备条件[6-7]. AIH中的主要自身抗体有[8-9]: 抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗肝肾微粒体抗体(ALKM)、抗可溶性肝抗原抗体(ASLAA). 同时还可以检出各种非疾病特异性抗体如抗中性粒细胞胞质抗体(CANCA)、抗无唾液酸糖蛋白受体抗体(ASG-PR). 最近又发现许多AIH患者中存在抗肝细胞胞质抗原Ⅰ型抗体(LCⅠA)、抗细胞角蛋白抗体(CK-8, 18, 19)和识别肝脏、胰腺细胞胞质抗原的抗肝胰抗体(ALP)[10]. 相信, 随着检测水平及方法的不断发展和提高, 将会发现更多与AIH相关的自身免疫抗体.

1.3 诊断和分型

AIH缺乏特异性诊断方法, 必须综合临床、实验室检查、肝组织学特点, 并排除其他致肝损害病因(药物、酒精、病毒、寄生虫)后才可确诊[11]. 1993年国际AIH学术组(International autoimmune hepatitis group, IAIHG)统一了AIH的诊断标准[12]: (1)IgG甲型肝炎病毒抗体、HBcAb-IgM抗体和HCV抗体阴性及无致肝病病毒(巨细胞病毒、EB病毒)感染征象, 无肠外接触血液或血制品; (2)自身免疫抗体(ANA, ASMA, LKM-1, SLA)滴度成人大于或等于1: 80, 儿童大于或等于1: 20阳性; (3)血清r-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍; (4)肝生化检查: 转氨酶异常, 特别是无血清碱性酶显著增高(如升高并不排除). 血清抗-1-抗胰蛋白酶、铜、铜蓝蛋白正常; (5)肝病理组织学: 中度慢活肝或伴有碎片样坏死的严重活动表现, 抑或小叶性肝炎, 小叶中央和门脉区的架桥样坏死, 但无胆汁淤积、铜沉积或其他任何提示不同病因的改变; (6)其他病因因素: 男每日饮酒小于或等于35 g, 女小于或等于25 g, 晚近无服用肝毒性药物史. 同时IAIHG还根据AIH的重要症状和体征制定了一个含有组织学指标的评分系统.

1999年国际AIH小组重新修订了AIH的评分系统[13]. 与1993年制定的评分系统相比, 新修订后的AIH评分系统更为科学, 确诊或疑诊AIH的敏感性达89.8%, 但也存在不足, 尤其是其特异性较低. Talwalkar et al[14]对137例原发性胆汁性肝硬化(PBC)使用新修订的AIH评分系统评分, 显示有近20%的PBC会疑诊为AIH. 故有学者建议对那些评分已达AIH确诊或疑诊标准, 但常规激素治疗无效者, 需行胆管造影术以排除原发性胆管疾病. 另外也有文献报道使用修订后的AIH评分系统难以诊断急性发作的AIH. AIH的评分系统仍需进一步完善[15], 见表1.

表1 自身免疫性肝炎国际评分系统(1999 IAIHG).

指标		记分	记分	指标
性别	女	+2	其他因素
	男	0	肝损害药物病史: 有	-4
血清ALP/ALT	>3.0	-2	无	+1
	1.5-3.0	0	酗酒(平均消耗量) <25 g/d	+2
	<1.5	+2	>60 g/d	-2
血清球蛋白类高于正常上限倍数			遗传因素: HLADR3或DR4	+1
	>2.0	+3	伴随其他自身免疫性疾病	+2
	1.5-2.0	+2	对治疗的反应 完全有效	+2
	1.0-1.5	+1	治疗终止后复发	+3
	<1.0	0	肝脏病理组织学: 桥状坏死	+3
自身抗体阳性			淋巴细胞浸润占优势	+1
成人 ANA, SMA或LKM-1			肝细胞玫瑰花瓣样改变	+1
	>1∶80	+3	缺乏上述改变	-5
	1∶80	+2	胆管改变	-3
	1∶40	+1	其他组织学改变	-3
	<1∶40	0	肝炎病毒标志物 阳性	-3
抗线粒体抗体(AMA)	阳性	-4	阴性	+3
	阴性	0
其他已确定自身抗体	阳性	+2

确诊: 总积分治疗前>15及治疗后>17; 疑诊: 治疗前10-15及治疗后12-17分.

根据血清自身免疫抗体的不同, 结合发病情况、病程经过及对治疗的反应, 目前将AIH分为4型, 见表2.

表2 各型自身免疫性肝炎(AIH)特点.

类型	相关阳性抗体	临床特点	治疗效果
AIH-Ⅰ型	ANA和(或)ASMA	起病较慢, 女性多见, 常伴有高丙种球蛋白血症	较 好
AIH-Ⅱa型	ALKM-1	多为女性, 常伴肝外自身免疫性疾病	较好
AIH-Ⅱb型	ALKM-1、HCV-Ab	年龄较大, 常见于男性	欠佳, 需行肝移植[16]
AIH-Ⅲ型	ASLAA/ ALP	与AIH-Ⅰ型相似	有效
AIH-Ⅳ型	无	具有AIH的典型表现	有效

ANA: 抗核抗体; ASMA: 抗平滑肌抗体；ALKM: 抗肝肾微粒体抗体; ASLAA: 抗可溶性肝抗原抗体、ALP: 抗肝胰抗体.

临床缓解是指持续治疗12-24 mo, 肝生化正常, 组织病理学改善. 维持治疗过程中应避免过早或突然停药. 目前关于药物如何减量的规定并不统一. 对于症状较轻、转氨酶低于正常值上限5倍的年轻AIH患者可直接用维持量治疗.

2 AIH的治疗和预后

重型AIH如果不及早诊断和治疗, 常常发展为肝硬化甚至肝衰竭[17], 死亡率高达80%以上. 目前主张对急性发病, 转氨酶高于正常值上限5-10倍的AIH患者尽早治疗, 而对于年龄偏大、发病较缓、症状不明显、转氨酶低于正常值上限5-10倍的AIH患者则要权衡治疗的利弊决定治疗与否.

2.1 内科标准治疗

单用强的松或强的松联用硫唑嘌呤, 是治疗AIH的标准免疫抑制治疗法. 文献报道强的松联用硫唑嘌呤能减轻其副作用. 一般认为联合疗法适用于年龄偏大, 伴有骨质疏松症、代谢性疾病或精神症状的AIH患者, 而对年龄较轻, 伴有血液系统疾病的患者单用激素治疗. 目前学术界推荐的治疗方案见表3[18]. 现代医学研究证实, 长期使用免疫抑制剂可阻止肝纤维化进程, 保护肝细胞, 而早期或突然撤药着会导致50-80%的患者复发, 增加肝纤维化甚至肝衰竭的发生率, 故临床上主张长期维持治疗(硫唑嘌呤, 每天2 mg/kg)[19]. 80%以上的AIH患者经糖皮质激素和(或)其他免疫抑制剂治疗可减轻肝组织损伤, 纠正肝生化异常, 改善肝脏病理组织学改变, 最终降低死亡率. 长期服用激素可诱发消化道出血、引起水钠潴留、增加肝性骨病等严重毒副作用, 治疗中需注意观察, 一旦发现, 应及时停药. AIH易复发, Czaja et al[20]认为抗SLA抗体与HLA-DR3, DRB1*0301相关联, 可能是AIH复发的遗传替代标志物. 最近有报道提出首次激素治疗效果较好者以及复发后再治疗者可获得较持久的缓解[21].

表3 自身免疫性肝炎(AIH)推荐治疗方案.

	单一治疗	联合治疗
诱导缓解期	强的松: 首剂60 mg/d, 4 wk内减至维持量	强的松: 首剂30 mg/d, 4 wk内减至维持量硫唑嘌呤: 50 mg/d
维持治疗期	强的松: 20 mg/d或更低或硫唑嘌呤: 每日2 mg/kg	强的松: 20 mg/d或更低硫唑嘌呤: 50 mg/d
临床缓解	强的松: 每周减量2.5 mg	强的松: 每周减量2.5 mg
后撤药	硫唑嘌呤: 每3 wk减量25 mg	硫唑嘌呤: 每3 wk减量25 mg

2.2 免疫抑制剂治疗

强的松和(或)硫唑嘌呤治疗顽固性AIH疗效并不理想[22]. 应用类似于器官移植术后免疫抑制方法治疗重型或顽固性AIH目前正在多中心临床试验中进行研究.

2.2.1 环孢霉素A(cyclosporin A CyA): CyA 能减低细胞表面淋巴活性因子的表达, 具有抑制T淋巴细胞功能的作用. 有学者用CyA (每日2-3 mg/kg)治疗32例AIH-Ⅰ型和4例AIH-Ⅱ型患儿时发现所有肝脏组织学得到明显的改善, 提示治疗有效. 在另外一个开放性多中心研究中, 用小剂量强的松联合硫唑嘌呤治疗32例AIH患儿1 mo后停药, 再单用CyA治疗6 mo, 结果发现有25例转氨酶在6 mo内降为正常, 1 a后所有患者的转氨酶正常. 同时发现AIH患者对CyA具有良好的耐受性.

2.2.2 他克罗姆(tacrolimus FK-506): FK-506是一种大环内酯类化合物, 作用机制与CyA相似, 但免疫抑制作用强于CyA. 有报道显示FK-506能降低AIH患者的转氨酶和胆红素水平. FK-506治疗AIH的价值需要更多的临床随机对照实验来证实.

2.2.3 布地奈德(丁地去炎松 budesonide): 布地奈德是一种合成的皮质类固醇, 在体内转化快, 相对其他皮质激素, 其副作用少见. 目前认为布地奈德治疗AIH有效, 且患者对布地奈德也能较好地耐受. 由于该药副作用较少, 有学者主张在维持治疗时用布地奈德代替强的松.

2.2.4 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF): MMF是麦考酚酸的酯类衍生物, 对淋巴细胞具有高度选择作用. Paul et al[23]报道7名标准免疫抑制剂治疗无效的AIH-Ⅰ型患者采用MMF(1 g, Bid)平均治疗46 mo, 结果发现5例患者的转氨酶在治疗3 mo后降为正常, 临床症状好转, 且无明显毒副作用, 从而提示MMF是治疗顽固性AIH的另一有效方法.

另外, 环磷酰胺(cyclophosdhamide)、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)等药也用于治疗AIH, 其确切疗效有待进一步在临床试验中证实.

2.3 肝移植治疗AIH的现况和展望

激素或免疫抑制剂持续治疗4 a仍未缓解的AIH患者发生肝衰竭的机率很高, 需要行原位肝移植(orthotopic liver transplantation OLT). 移植受者多为年轻女性, 移植后会出现3-12 mo不等的细胞排斥反应. 大约50%的患者OLT术后1 a内出现各种异常, 5年生存率>90%[24]. 77%的AIH患者在肝移植后自身抗体持续存在, 但滴度较移植前为低. 有10-35%的AIH患者肝移植后会再次复发, 复发的平均时间是肝移植后2.6±1.5年[25]. 最近文献报道同种异体移植受体抗原表达细胞的增生和无选择细胞毒性T细胞的作用可能是肝脏移植后AIH复发的主要因素[26]. 关于AIH患者在肝移植后是否需要长时间接受较大剂量免疫抑制剂治疗仍存在分歧. 尽管AIH患者在OLT术后复发现象并不罕见, 但OLT能明显提高患者存活率, 给激素或免疫抑制剂治疗AIH失败者以及晚期AIH患者带来了希望[27-29].

AIH未经治疗预后不良, 最终几乎都将发展为肝硬化. 相对有临床症状的AIH患者, 无症状者对激素治疗效果佳, 预后良好[30]. AIH的预后还与遗传因素有关. 携带人类白细胞抗原(HLA)-DR3的AIH患者比DR4者易复发, 预后差.

总之, AIH是一种原因不明的慢性肝炎综合征, 其临床表现与病毒性肝炎极为相似, 诊治较困难, 早期诊断、及时治疗是挽救患者生命的关键. 我们相信随着免疫学、分子生物学及临床检验水平的提高, 在不久的将来, AIH临床诊断与治疗等方面必将取得突破性进展.

备注

编辑: N/A

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