转录因子C/EBPβ的生物学功能

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Correspondence to: N/A

Received: July 12, 2003
Revised: August 10, 2003
Accepted: August 16, 2003
Published online: February 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

转录因子CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT enhancer binding protein, C/EBP)包括C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPδ、C/EBPε等蛋白, 在体内的生物学作用各不相同[1]. C/EBPα在粒细胞形成中具有重要的调节作用[2] C/EBPα基因缺陷可以导致早期的粒细胞分化障碍[3]. C/EBPα功能异常在人急性髓性白血病中十分常见, 其特点是髓细胞发育障碍[4]. Zhang et al[5]从缺失C/EBPα动物的胎肝中获得细胞, 在形态上象未成熟的髓母细胞, 早期髓细胞特异性基因如髓过氧化物酶等的 mRNA表达缺如. 向这些细胞导入正常的C/EBPα基因, 可以诱导 C/EBP家族成员如C/EBPβ、C/EBPε的表达, 并且有粒细胞的分化. 说明不同的C/EBP转录因子蛋白具有截然不同的生物学作用. 近年来的研究证实, C/EBPβ在基因表达调节和信号转导过程中具有十分重要的地位和作用.

1 C/EBPβ与骨、脂肪代谢

Christakos et al[6]观察到1, 25 (OH)₂D₃诱导肾脏、成骨细胞中的C/EBPβ的表达及24-羟化酶的转录活性. 这些研究结果将C/EBPβ作为1, 25(OH)2D3作用的一种新的靶基因, 提示C/EBPβ在24-羟化酶的基因转录调节中具有十分重要的作用. 这一研究结果表明维生素D受体(VDR)介导的24-羟化酶的基因转录, 除了受转录因子YY1、TFIIB、CBP的调节之外, 还要受C/EBPβ的调节. 初步观察结果表明, 1, 1, 1-三氯-2, 2-双(p-氯酚基)-乙烷, (1, 1, 1-trichloro-2, 2-bis (p-chlorophenyl)-ethane, p, p'-DDT)可诱导3T3-L1脂肪细胞的分化, 而且是一种剂量依赖性的过程. Moreno-Aliaga et al[7]研究了p, p'-DDT诱导3T3-L1、3T3-F442A脂肪细胞分化的机制. 已知3T3-L1 脂肪细胞的分化涉及到转录因子C/EBPβ、过氧化物酶体增生因子激活受体γ(PPARγ)、C/EBPα的作用, 因此研究p, p'-DDT的诱导分化作用是否与此有关. 发现p, p'-DDT处理的3T3-L1细胞系细胞核中的PPARγ、C/EBPα蛋白水平升高. p, p'-DDT在浓度为20 μmol/L时并不影响C/EBPβ蛋白在细胞分化过程中的蛋白含量.

Antes et al[8]在人载脂蛋白B(apoB)基因上游55 kb 处鉴定出一段315 bp 的肠道增强子(IE)序列, 可以指导人apoB在转基因小鼠中的表达. 同时鉴定出几种结合位点和结合蛋白, 包括肝细胞核因子(HNF)-3β、C/EBPβ和HNF-4. 对3种结合蛋白与315 bp IE的结合及其调节功能的相互影响进行研究. 利用HNF-3β、C/EBPβ和HNF-4表达载体的共转染实验结果表明, HNF-3β与位点1结合, C/EBPβ与位点2结合, HNF-4与位点3结合. 这些位点在指导肠道apoB的表达中具有协同作用. 对于这些结合位点进行逐一的定点突变研究, 转染肠道细胞系CaCo-2, 发现HNF-3β、HNF-4的结合位点对于增强子的活性更为重要, 其次是C/EBPβ的结合位点2.这3种结合蛋白的共同作用, 才能使apoB IE的功能处于最佳状态.

2 C/EBPβ与信号转导

Fas介导的肝细胞的细胞凋亡在肝脏疾病过程中的肝细胞损伤和肝脏的再生调节中都具有重要的地位和作用. C/EBPβ作为CCAAT增强子结合蛋白家族的bZIP转录因子蛋白家族成员, 在肝脏再生和肝细胞凋亡过程中都有重要作用, 因此可能是肝细胞凋亡过程中重要的调节因素. Mukherjee et al[9]对C/EBPβ基因敲除小鼠的肝细胞在抗-Fas抗体诱导的细胞凋亡中的作用进行了研究. 发现C/EBPβ-/-肝脏中的凋亡相对较轻, 是C/EBP β野生型小鼠的肝细胞凋亡的1/20, 同时注意到胱冬肽酶3的表达水平降低. 抗凋亡蛋白bcl-xL的表达水平在C/EBPβ-/-小鼠模型中上升10倍, 部分揭示了对于Fas信号系统介导的肝细胞凋亡的抑制作用. 但是注意到bcl-xL mRNA转录水平并没有显著的改变. 这些研究结果表明, C/EBPβ在Fas诱导的肝细胞凋亡过程具有十分重要的作用, 主要的机制可能是通过bcl-xL的翻译后调节来实现的.

McNeel et al[3]对于猪基质血管细胞分化过程中C/EBPβ、C/EBPα等的表达水平的变化进行研究, 从出生到7周龄, C/EBPβ表达水平持续上升. 出生当日C/EBPα的水平是出生第9 d时的20%. 在组织中, C/EBPβ在出生时水平已经达到相当高的水平, 出生之后逐渐上升. C/EBPα出生时水平相对较低, 出生后的第17 d开始上升.

PGG-葡聚糖是一种可溶性的β-葡聚糖免疫调节剂, 可以提高多种白细胞的杀菌活性, 但不刺激炎性细胞因子的表达. 细胞膜上可能存在不同的可溶性的β-葡聚糖分子的受体, 但这种可溶性的配体分子所介导的信号转导目前还不清楚. PGG-葡聚糖处理小鼠巨噬细胞BMC2.3细胞系, 可以激活含有p65(rel-A)蛋白的NF-κB转录因子复合物. 此后, Adams et al[10]发现C/EBPβ相关的分子量为48 kD的蛋白参与NF-κB转录因子复合物的形成, 这一蛋白类型显然与先前鉴定的C/EBPβp34 不同. C/EBPβ是bZIP家族的成员之一, 其成员先前即被证实与rel蛋白家族的成员进行结合. PGG-葡聚糖激活的rel/bZIP蛋白异二聚体与脂多糖(LPS)激活的p65/p50 rel/rel 复合物不同, 这些结果证实了PGG-葡聚糖与LPS的信号转导有所不同. rel/bZIP蛋白异二聚体还通过PKC和蛋白酪氨酸激酶(PTK)途径进行信号转导, 但是与丝裂原蛋白激活激酶(p38/MAPK)的信号转导通路无关. IκBα与此异二聚体有关, PGG-葡聚糖处理之后这种结合作用下降.

乙醇可以抑制肝脏的再生, 在酒精性肝病中具有重要作用. Chen et al[11]研究了乙醇对肝细胞中JAK-STAT信号转导的影响. 新鲜分离的大鼠肝细胞以10-100 mmol/L的乙醇进行处理时, 在3 min之内就抑制白介素-6(IL-6)诱导的STAT3蛋白的激活、酪氨酸与丝氨酸的磷酸化修饰、以及IL-6诱导的C/EBPα、βmRNA的转录表达. Western blot分析结果表明, 体外的细胞标记表明, 这种抑制作用并不是抑制其上游的JAK1、JAK2、Tyk2的激活. 相反, 急性乙醇刺激, 可以显著刺激IL-6诱导的体内和体外的JAK1的自身磷酸化. 以非选择性的酪氨酸磷酸酶抑制剂钒酸钠、或 MG132 、或蛋白体抑制剂进行预处理, 并不能阻断乙醇抑制IL-6诱导的STAT3激活. 表明蛋白酪氨酸磷酸酶或泛素遍在蛋白-蛋白酶体途径并没有涉及到. 鉴于IL-6信号转导在肝再生中的重要作用, 乙醇可以显著抑制IL-6诱导的STAT3的磷酸化可能是酒精性肝病发生的重要机制.

2/3肝切除之后, 正常条件下处于静止状态的肝细胞又重新被刺激进入细胞周期的循环之中, 肝细胞的增生一直到恢复肝脏原来的大小. Bzip转录因子蛋白C/EBPβ在肝细胞再生过程中的表达水平上升, C/EBP蛋白表达水平显著上升的机制目前还不十分清楚. 为了研究C/EBPβ在肝细胞再生中的作用, Greenbaum et al[12]对C/EBP β基因敲除小鼠肝再生过程进行了研究. 肝脏部分切除之后, C/EBPβ-/-小鼠的肝细胞的DNA合成与正常小鼠相比较下降到正常小鼠的25%. 肝脏再生时间的延长, 与 C/EBPα蛋白、糖异生基因的表达无关. 在肝脏部分切除之后早期C/EBPβ-/- 的肝脏即可出现生长调节基因表达水平下降, 包括Egr-1转录因子、MAPK蛋白酪氨酸磷酸酶(MKP-1)、mRNA剪切相关蛋白HRS等. 细胞周期素B、E基因的表达在C/EBPβ-/-的肝脏中也显著下降, 但细胞周期素D1的表达水平正常. C/EBP β-/- 和IL-6 -/- 小鼠肝脏中早期即刻基因表达的异常特点是不同的. 因此C/EBP β与正常的肝脏再生过程有关.

乙酰辅酶A脱羧酶(ACC)基因含有2个不同的基因启动子序列, 分别称为PI、PII. PI指导I型 ACC mRNA的转录, 具有组织特异性; PII指导II型ACC mRNA的转录, 可以持续表达. 前脂肪细胞30A5进行分化时, 2种启动子活性都能激活. Tae et al[13]的研究结果表明cAMP 的激活作用涉及到C/EBPβ以及PI启动子的激活. 启动子PI控制的报告基因转录在30A5细胞受到cAMP 的类似物刺激之后的3 h开始, 同时有C/EBPβmRNA、蛋白的表达. 蛋白激酶抑制剂H8存在时可以阻断这一调控, 也可以阻断cAMP 对PI的激活过程. 但TNFα不能阻断cAMP对C/EBPβmRNA转录的诱导. C/EBPβ的过表达可以提高其与DNA的结合能力, 激活PI启动子. CAMP不影响与DNA结合的C/EBPβ的蛋白量, 但能促进C/EBPβ蛋白的磷酸化和激活启动子PI.

3 C/EBPβ炎症反应

许多类型具有自身免疫倾向的小鼠其细胞因子的产生发生异常. Liu et al[14]对于白介素-12(IL-12)产生异常小鼠的机制进行研究, 发现Rel家族的蛋白与p40基因启动子的NF-κB位点之间进行结合, 这一位点通常是Ets、C/EBPβ的结合位点. IL-12 产生水平的升高与NOD M(phi)小鼠p50/c-Rel (p65)反式激活蛋白复合物水平相对于p50/p50同二聚体复合物激活作用升高有关. 在IL-12 产生水平低下的NZB/W、MRL/+ M(phi)小鼠中, 主要是由p50/p50 调节, p50/c-Rel(p65) 结合居于次要地位.

大鼠暴露于10 ml/l氧气条件下4 d诱导肺高压, 同时诱导肺组织中的iNOS和C/EBPβ的表达. Teng et al[15]的研究结果表明, 凝胶阻滞实验(EMSA)的研究结果表明, 暴露于10 ml/l O₂的环境条件还可以引起肺微血管平滑肌细胞中C/EBPβ的表达. 为了证实C/EBPβ参与低氧条件下的iNOS调节, 对于iNOS基因启动子上游 910 bp 的C/EBP位点进行定点突变研究, 10 ml/l O₂ 的24 h条件下可以显著提高iNOS基因启动子的活性. 低氧条件下的上调作用由于C/EBP位点的突变而完全消失. 因此认为C/EBPβ至少是部分参与了低氧条件下iNOS的诱导表达.

前列腺素是巨噬细胞功能激活的重要的介导因子, 可以诱导COX-2的表达. Caivano et al[16]以小鼠巨噬细胞系RAW264以及C/EBPβ缺陷小鼠的永生细胞系研究了激活的巨噬细胞中COX-2的诱导. LPS诱导 COX-2 mRNA的表达具有双相特点. 第一相是新蛋白合成非依赖性的过程, 与cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的激活有关, 可被CREB磷酸化因子或降低NF-κB介导的基因的表达激活因素所抑制, 而且需要有 C/EBPβ的参与. 2个时相的COX-2的诱导在 C/EBPβ-/-的巨噬细胞中都是缺陷的. C/EBP水平同COX-2一样在被LPS刺激诱导后可以升高. 也可被MAPK、SAPK2/p38级联反应抑制剂所抑制. 综合上述研究结果, REB、NF-κB以及C/EBPβ、δ的协调调节作用决定了小鼠激活的巨噬细胞的COX-2 启动子的转录活性.

分泌型磷脂酶A2(PLA2)在花生四烯酸的释放过程中具有重要作用, 在软骨细胞中含量很高, 类风湿性关节炎患者的关节滑膜液中有大量PLA2的分泌. Massaad et al[17]的细胞转染实验研究结果表明, IL-1β刺激PLA2基因启动子区(-1614; +20 nt), 促进其转录活性达到6-7倍, 而位于(-210; -176 nt)区的核苷酸序列对于这一刺激起关键作用. C/EBPβ、C/EBPδ转录因子可与此位点结合. IL-1β提高C/EBPδmRNA的转录水平, 从刺激后的2 h到24 h, 对于C/EBPβ没有影响.

4 C/EBPβ与记忆

长期记忆的形成过程包括多个阶段. 一种新的记忆是脆弱的, 容易被各种因素或事件所破坏. 新的记忆转换成永久记忆的过程称为加强. Taubenfeld et al[18]研究结果表明, 新基因的永久化需要有大脑皮层的C/EBP β的表达参与, 而且这一过程不需要有新蛋白的合成. C/EBPβ的表达在新基因的永久化过程中具有重要作用. Taubenfeld et al[19] 的研究认为CREB是物种进化过程中高度保守的转录因子蛋白, 与长期记忆的形成有关, 但是CREB激活以后, 目前还不清楚下游的信号转导是否也是高度保守. CAMP依赖性长期记忆的形成需要C/EBP基因表达的诱导. 在大鼠的研究中发现C/EBPβ、C/EBPδ在2个不同的时间段内被诱导, 而且在大脑皮质中与磷酸化的CREB结合.

5 C/EBPβ病毒感染

Hoshino et al[20]研究结果表明, 合并肺结核时人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)在肺巨噬细胞(AM)中的复制水平显著升高, 与C/EBPβ的转录抑制作用的丢失和NF-κB的激活作用有关. 因为TB引起的免疫应答过程需要淋巴细胞-巨噬细胞之间的相互作用, 因此建立了2种细胞相互作用的研究系统. 淋巴细胞与AM接触后的确降低了C/EBPβ的抑制作用, 激活NF-κB, 增强HIV-1的复制. 如果没有淋巴细胞与巨噬细胞之间的接触, C/EBPβ表达及其抑制作用可以维持, HIV-1的长末端重复序列(LTR)虽然受到NF-κB的激活, 但是达不到最高水平. 应用抗体技术交联巨噬细胞膜上的B-7血管细胞黏附因子、CD40等模拟淋巴细胞的接触, 只有当3种抗体同时进行交联时才可以抑制C/EBPβ的表达和作用. 然而, 此时的HIV-1 LTR表达水平并没有达到最高, NF-κB也没有被激活. HIV-1 LTR 最高水平的转录还需要淋巴细胞分泌的可溶性细胞因子的参与. 当上述分子应用抗体进行交联, 同时巨噬细胞体系中加入IL-1β、IL-6、TNFβ时HIV-1 LTR的活性才达到最高水平. 激活的淋巴细胞与巨噬细胞之间的接触, 可以下调C/EBPβ的抑制作用, 因此抑制HIV-1 LTR的表达活性. 淋巴细胞来源的细胞因子可以激活NF-κB, 进一步增强HIV-1 LTR的活性水平.

p53是一种转录因子, 在基因毒性应激时被激活, 介导细胞周期的阻滞和细胞凋亡. Kubicka et al[21]以缺失E1/E3的重组腺病毒感染小鼠的肝细胞, 可以导致p53蛋白的激活, 下调白蛋白的基因表达. 体外转录实验结果表明, 白蛋白启动子的转录活性在受到腺病毒的感染时受到抑制. 肝细胞中白蛋白基因的持续表达受到肝细胞特异性转录因子如C/EBPα、C/EBPβ等调节. 野生型p53以及来源于肿瘤的p53突变体抑制C/EBP介导的白蛋白基因启动子的转录激活. C/EBPα或β与白蛋白基因启动子区的结合不受p53蛋白的影响. 启动子序列的缺失突变研究结果表明, C/EBPβ介导的转录激活依赖于p53蛋白的氨基末端结构、亮氨酸拉链结构、以及C/EBPβ的抑制性位点II (163-191 aa). 这一结果表明p53蛋白介导的病毒感染后肝细胞特异性基因下调的分子生物学机制. 在未分化的肝细胞肿瘤中经常见到突变的 p53过表达现象.

Honda et al[22]先前的研究证实, HIV-1在非炎症性肺脏中的复制过程是受到抑制的, 但当合并TB时HIV-1复制活性升高. 体外实验发现THP-1巨噬细胞中的HIV-1复制受到抑制, 但感染结核分支杆菌后期复制水平显著上升. 这些细胞中的HIV-1 复制受到抑制, 可能与HIV-1 LTR受到抑制, 以及ISGF-3这种I型IFN特异性转录因子的表达有关. 对于HIV-1 LTR的抑制需要有完整的C/EBP结合位点的存在. THP-1巨噬细胞感染结核分支杆菌以后, 以LPS、IFNβ诱导16 kD具有抑制性的C/EBPβ分子的表达, 共同抑制HIV-1 LTR的转录. C/EBPβ是C/EBP蛋白家族中的主要成员, 在THP-1 巨噬细胞中的表达对于HIV-1 LTR的活性具有抑制作用. 体内非炎症性肺脏来源的肺巨噬细胞表达高水平的16 kD C/EBPβ, 但是感染TB后, C/EBPβ表达基本消失, 同时诱导一种新型C/EBP DNA结合蛋白的表达. 因此, 体外炎症刺激产生IFN应答, 诱导C/EBPβ的表达, 抑制转录活性. THP-1巨噬细胞受I型IFN刺激后, 即象无炎症的肺脏一样. 但是活动的TB感染却阻断了这种天然的免疫应答, C/EBP表达水平的消失与高水平的病毒复制有关.

洪源et al应用酵母单杂交技术, 从肝细胞cDNA文库中筛选得到了乙型肝炎病毒表面抗原基因启动子Ⅰ(SPⅠ)的结合蛋白新基因, 命名为SBP1, 序列分析结果表明, 这是C/EBPβ转录因子蛋白家族的一个新成员. 利用报告基因表达载体构建及细胞共转然技术证实, SBP1蛋白的表达对于SPⅠ启动子的转录活性具有显著抑制作用. 为研究SPⅠ的调节机制, 开辟了新的研究方向.

备注

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