乙型和丙型肝炎病毒对转录因子Nur77的调节

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Correspondence to: N/A

Received: July 12, 2003
Revised: August 10, 2003
Accepted: August 16, 2003
Published online: February 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

nur77又称为神经生长因子诱导的基因B(nerve growth factor-induced gene B, NGFI-B), 是一种细胞核孤生受体(orphan nuclear receptor) 转录因子蛋白, 在多种细胞的信号转导、细胞周期、细胞凋亡的调节中具有十分重要的作用. 乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的各种类型的慢性肝脏疾病, 其发病机制主要是通过肝炎病毒蛋白对于细胞内正常的信号转导通路进行干扰, Nur77是肝炎病毒蛋白作用的靶分子之一. 肝炎病毒蛋白对于Nur77转录因子蛋白正常调节功能的干扰, 与慢性病毒性肝炎、肝纤维化(LF)、肝细胞癌(HCC)发生发展有密切关系[1-4].

Nur77转录因子蛋白属于一个结构序列具有高度同源性的蛋白家族. NGFI-B/Nur77、Nurr1、NOR1等孤生核受体家族成员, 或者以同二聚体形式, 或者以家族内部成员之间结合形成的异二聚体形式, 与NGFI-B的应答元件(responsive element, NBRE)调节元件结合, 发挥转录调节作用. Xing et al[5]在脑皮质cDNA文库中筛选得到大鼠的孤生核激素受体cDNA. 这一cDNA长度为2 154 bp, 开放读码框架1 794 bp, 编码产物由598 aa组成, 分子量为65 kD. 氨基酸序列分析表明这一蛋白与小鼠的nurr1和人的NOT1孤生核激素受体NGFI-B/nur77/NAK1家组成员具有很高的同源性. 将这一基因命名为大鼠的r-nurr1. Northern blot分析结果表明r-nurr1 mRNA在脑组织中的表达水平最高, 肺组织中的表达水平中等, 大小皆为4.0 kb. 在睾丸组织中存在较小的mRNA, 大小为2.5 kb. r-nurr1在心脏、骨骼肌、肝脏、肾脏和脾脏中的表达水平很低. 原位杂交技术研究结果表明, r-nurr1 mRNA 在CNS的各个部位都有持续表达, 在深层组织(IV-VI层)中更是如此.

Scearce et al[6]肝脏部分切除以后触发的肝脏再生过程, 是研究发育完成之后, 动物器官有丝分裂的有限的几个模型之一. 即刻早期生长因子基因的表达, 无论是在蛋白合成之前还是蛋白合成之后, 都发挥着十分重要的调节作用. 对肝脏再生的差减文库的筛选, 发现了1种甲状腺/类固醇受体超家族(thyroid/steroid receptor superfamily)的一个新成员, 称为再生肝脏核受体-1(RNR-1, regenerating liver nuclear receptor). 这一基因在静止的肝脏中没有表达活性, 但在肝脏部分切除之后可以快速诱导, 这一基因的表达也是肝脏再生特异性的, 因为肝脏在受到有丝分裂原的刺激之后也没有表达活性. RNR-1在脑组织中也有一定的表达活性. RNR-1蛋白分子量为66 kD, 由597 aa组成, 体外转录和翻译系统的研究结果也证实了这一点. RNR-1与r-NGFI-B/m-Nur77具有很高的同源性, 特别是在其DNA结构域更是如此, 达到94%, 在推测的配体结合域同源性达到59%. 应用凝胶阻滞实验证实RNR-1 与NGFI-B DNA 可特异性结合, 形成的复合物大小类似于Nur77复合物, 表明RNR-1单体形式就具有结合能力. r-NGFI-B/m-Nur77的A盒式结构区(A box region)的同源性达到100%, 是其分子结构中的高度保守区. RNR-1和Nur77 对于r-NGFI-B/Nur77结合位点的DNA结构具有显著的反式调节作用, 而且二者之间具有相加作用. 在肝再生过程中, RNR-1和r-NGFI/m-nur77基因表达受到诱导, 说明RNR-1可能与r-NGFI/m-Nur77一起在肝脏再生早期阶段的晚期发挥调节作用.

Nakai et al[7]利用人甲状腺激素受体α2的cDNA片段作为探针, 对人胎儿肌肉组织cDNA 文库进行筛选, 在低严谨度杂交条件下发现了一种微弱的杂交信号, 对于这一cDNA片段进行序列分析, 长度为2 498 bp, 含有一个1 794 bp的开放读码框架(ORF), 编码一条由598个氨基酸残基组成的多肽, 预测分子量为64 kD. 其中的DNA结合域和配体结合域与类固醇和甲状腺激素的受体具有一定的同源性. 这一新基因序列与转录因子nur77、NGFI-B的基因具有高度的同源性, 这些转录因子基因都属于神经生长因子和其他的血清生长因子所诱导的产物. 因此命名为NAK1. 对NAK1在细胞生长过程中的表达水平进行研究, 结果表明当细胞受到生长因子的刺激后其mRNA的转录水平迅速升高. 例如二磷酸腺苷刺激猴肾细胞(BSC-1)、PHA刺激人淋巴细胞、生长阻滞状态的成纤维细胞受到血清的刺激之后, NAK1基因的表达水平迅速升高. NAK1基因在人胚胎肌肉、肝脏、脑、甲状腺等组织中具有表达活性. 对于NAK1配体分子的寻找和鉴定, 以及对于其调节的靶基因的研究, 都将具有十分重要的意义.

1 Nur77的转录调节作用

凝血酶原激活剂抑制物(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)是一种主要的纤维裂解抑制剂, 如果血浆中的浓度偏高, 则可能会引起血管疾病. 一些炎性细胞因子通过一些未知的途径调节PAI-1的表达. Gruber et al[8]应用报告基因表达系统证实, 在PAI-1基因启动子序列中存在着一段基因序列, 决定其基础表达活性以及肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导内皮细胞的PAI-1基因表达活性. 以这一段基因序列作为诱饵, 筛选DNA结合蛋白, 发现Nur77 (NAK-1、TR3、NR4A1)是这一段基因的结合蛋白. Nur77指导 PAI-1的基因表达, 通过NBRE, 说明这种转录因子蛋白的单体结构具有结合活性, 是一种配体非依赖性过程. Nur77的自身表达水平受到TNFα的诱导时显著升高. 高水平的Nur77表达, 与PAI-1共同分布在动脉粥样硬化组织中, 说明体内Nur77调节PAI-1的机制是存在的.

血清应答因子(SRF)是一种转录因子蛋白, 可以结合启动子DNA序列中的血清应答元件(SRE), 调节一系列基因的表达, 包括即刻早期基因的表达, 如c-fos、fosB、junB、egr-1、egr-2, 以及神经元基因nurr1、nur77, 肌肉基因如肌动蛋白、肌球蛋白基因等. Chai et al[9]通过对于这些基因表达的调节研究, 阐明了SRF调控细胞的生长和分化, 神经细胞的信号转导, 肌肉的发育的功能. 许多因素可以激活转录因子SRF, 包括血清、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)、脂多糖(LPS)、12-O-四葵酰佛波-13-乙酸盐(12-O-tetradec-anoylphorbol- 13-acetate, TPA)、细胞因子、TNFα、提高细胞内Ca²⁺浓度的试剂、病毒基因编码的激活蛋白, 如乙型肝炎病毒X抗原(HBxAg)可以激活癌基因 、原癌基因. 外源刺激如紫外线(UV)刺激也产生同样的效果. SRF自身也受到细胞内信号转导的调节, 与其他的转录因子如Sp1、ATF6以及成肌调节因子有关. 其功能在心肌形成过程中得到了很好的反映. 特异性心肌的 SRF的转基因表明小鼠肥厚性心肌病中SRF过表达, 出生以后6 mo死于心力衰竭. 其他的转基因研究资料表明SRF在胚胎发育和形成过程中发挥重要作用. 因为SRF对肌肉和神经细胞生长、分化过程中几种基因表达起调节, 因此SRF在组织损伤和溃疡修复, 例如为肠道溃疡修复中具有十分重要的作用.

2 细胞凋亡调节

即刻早期基因Nur77编码一种孤生核受体, 当细胞受到各种应激刺激之后, 如细胞受到TNFα的刺激后, Nur77的表达立即受到诱导. Nur77的表达调节在T淋巴细胞和肿瘤细胞的细胞凋亡调节中具有十分重要的作用. Suzuki et al发现Nur77可以拮抗TNFα介导的细胞凋亡信号转导. TNFα对于Nur77的表达具有很强的诱导作用. 与其他类型的细胞凋亡拮抗因素不同, TNFα诱导Nur77 的表达不依赖于NF-κB. 异位表达Nur77 可以保护野生型细胞、TRAF2(-/-)、RelA(-/-) 的细胞TNFα的细胞凋亡. Nur77显负性突变体(DN-Nur77)可加快TNFα诱导的突变细胞凋亡. 在小鼠的胚胎成纤维细胞中即使受到TNFα的诱导, Nur77也保持在细胞核中的分布, 没有发生向线粒体中的细胞内转位. 这些研究结果表明, 在TNFα诱导的细胞凋亡的信号转导过程中, Nur77是促进细胞生存的因素[8].

激活诱导的细胞死亡(activation-induced cell death, AICD)在巨噬细胞中也是存在的, 但是具体机制还不清楚. AICD在很大程度上不依赖于胱冬肽酶的活性. 巨噬细胞的AICD可以由胱冬肽酶通用抑制剂(benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethyl ketone, zVAD)来诱导. Kim et al[10]研究证实这种类型的巨噬细胞凋亡可以发生在感染性小鼠模型中, 而且toll样受体(toll-like receptor, TLR)-2 、TLR4 的信号转导系统与此有关. 推测Nur77 在巨噬细胞的细胞凋亡中具有重要作用, 因为Nur77缺陷性巨噬细胞不发生细胞凋亡. TLR2、TLR4下游的细胞外信号调节的激酶途径、zVAD上调的肌细胞特异性的增强子结合因子2 (myocyte-specific enhancer binding factor 2, MEF2)的转录因子活性都是Nur77诱导的巨噬细胞凋亡的必需因素. 报告基因研究结果表明Nur77基因启动子的Nap、Ets、Rce、Sp1位点受TLR4信号的调节, 而MEF2位点则受到zVAD的调节. MEF2转录因子具有持续表达的活性, 在巨噬细胞中降解, zVAD增加转录因子MEF2的活性, 主要是通过抑制MEF2 转录因子蛋白的裂解和降解. 这一研究结果表明巨噬细胞的细胞凋亡是通过Nur77的2条信号途径实现的, 与胱冬肽酶的活性无关.

Dequiedt et al[11]报道CD4(+)CD8(+)双阳性的胸腺细胞具有高水平的II型组蛋白去乙酰酶HDAC7的表达, HDAC7抑制Nur77的表达, Nur77这种孤生核受体分子对转录因子MEF2D的活性在胸腺细胞的细胞凋亡和负选择过程中具有十分重要的作用. T细胞受体(TCR)激活之后, HDAC7在T细胞核中输出, 导致Nur77的表达水平升高. 3个位点 (S155A、S318A、S448A) 发生突变的HDAC7分子在TCR激活之后不能从细胞核中外输, 可抑制 TCR诱导的细胞凋亡. HDAC7与VP16的融合蛋白可以激活Nur77的表达. 以RNA干扰技术抑制HDAC7 的表达, 可促进由TCR 激活而诱导的细胞凋亡. 这一结果证实HDAC7作为Nur77 的调节因子, 对胸腺细胞发育过程中的细胞凋亡产生显著的调节作用.

尽管知道Nur77这种孤生核受体与某些调节基因相结合, 并调节这些基因的表达, 并进一步调节细胞周期和细胞凋亡, 但是Nur77 的具体作用机制目前还不十分清楚. 特别是发现Nur77 在细胞周期和细胞凋亡的调节中具有细胞类型特异性的特征的机制更是不清楚. Wu et al[12]认为Nur77调节细胞凋亡的机制, 主要是通过基因表达和细胞内转位, 而不是通过其反式激活作用. Nur77在BGC-823 细胞系中持续表达, TPA不仅可以上调Nur77 mRNA 的转录水平, 而且可以促进Nur77 蛋白从细胞核到细胞线粒体的细胞内转位, 引起细胞内细胞色素C的释放. TPA诱导的 Nur77细胞内转位伴随着细胞凋亡的发生. 尽管全反视黄酸(all-trans retinoic acid, ATRA)不能诱导 BGC-823细胞发生细胞凋亡, 但是细胞核中Nur77的表达活性却是ATRA抑制作用所必需的. Nur77的反义RNA表达载体转染BGC-823 细胞系, 可以获得耐受ATRA抑制作用状态. 在TPA诱导的细胞凋亡中, Nur77是通过蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)的信号转导途径实现的. MAPK、PI3K信号转导途径与 Nur77 mRNA转录表达的调节有关.

Nur77(NGFI-B)在T细胞的 AICD中具有重要作用. 视黄酸(retinoic acid, RA)具有很强的免疫调节作用, 可以抑制未成熟胸腺细胞以及T细胞杂交瘤细胞的细胞凋亡. 对于这一抑制作用的机制进行研究, Kang et al[13]发现视黄酸对于Nur77的表达和功能具有显著的反式调节作用. 全反视黄酸显著抑制Nur77的DNA结合和转录调节作用. 对于2种潜在调节Nur77 基因转录活性的转录因子AP-1、相关的血清应答因子(related serum response factor, RSRF)进行研究发现, 全反视黄酸抑制AP-1的DNA 结合活性, 但对于RSRF则没有影响, 表明这种抑制作用可能是AP-1介导的. Nur77转录后调节机制的研究结果表明, Nur77与RARα、RXRα进行共转染时其活性受到显著的抑制. 酵母细胞或哺乳动物细胞双杂交技术证实Nur77结合RARα、RXRα, 表明这些受体蛋白之间存在着直接的蛋白-蛋白相互作用, 可能与其抑制作用有关. RA对于Nur77 功能的抑制是通过多个途径实现的.

3 肝炎病毒蛋白对于Nur77的调节

HBxAg在HBV相关的HCC的发生发展过程中具有十分重要的作用. 最近Lee et al[14]发现HBxAg 诱导FasL的表达, 可能是HBxAg帮助HCC逃避机体的免疫监视功能的重要机制之一. 对于HBxAg诱导Nur77表达以及在调节FasL表达中的作用进行研究, 发现Chang X-34细胞表达 HBxAg时, 可显著诱导Nur77. 应用反义技术或者显负性突变体阻断HBxAg对于Nur77的诱导, 则可以显著抑制FasL的表达, 表明Nur77在调节FasL表达的过程中具有十分重要的作用. 在HCC细胞中表达HBxAg时, 不仅能够提高Nur77 的表达水平, 而且还可以显著提高这种转录因子蛋白与靶DNA序列之间的结合. 这些研究结果表明转录因子蛋白Nur77 在HBxAg诱导的Fas/FasL信号转导系统, 以及帮助肝癌细胞逃避表达Fas的淋巴细胞的免疫监视中具有十分重要的作用[15-21].

Nur相关因子1(Nur-related factor 1, Nurr1)在部分肝切除后的肝再生过程中具有十分重要的作用. Ohkubo et al[22]推测NGFI-B家族成员在肝脏的缺血再灌注损伤中具有高水平的表达. 利用半定量的逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术对大鼠和人肝脏中NGFI-B家族成员的表达水平进行研究. 利用原位杂交技术对于NGFI-B基因在肝脏中的表达位置进行研究. 因为NGFI-B基因家族成员的启动子序列中含有CRE序列, 应用Western blot 杂交和凝胶阻滞实验对于磷-Ser-133-特异性的环腺苷-3': 5'-单磷酸盐应答元件结合蛋白进行了研究. 大鼠肝脏缺血损伤30 min后出现NGFI-B 家族基因的表达活性, 注射环磷酰胺之后这些基因的表达水平进一步升高. 在人的肝脏标本中, NGFI-B 家族基因的表达水平较缺血损伤之前表达水平也明显升高. 在灌注之后的15 min出现pCREB蛋白的表达. 凝胶阻滞实验结果表明CREB可与大鼠肝细胞的神经元衍生的孤生受体相结合. 因此认为NGFI-B家族基因在缺血灌注损伤的早期阶段就有显著的诱导, 而且这一诱导过程与CREB 的调节作用有关.

在成熟的B淋巴细胞中, 锌指转录因子早期生长应答1(early growth response 1, Egr-1)属于B细胞抗原受体受到刺激之后许多即刻早期基因之一. 但是其在淋巴系统发育早期阶段的作用目前还不十分清楚. 对骨髓中B细胞亚群进行分析, Katagiri et al[23]发现Egr-1在原/前-B 细胞和未成熟的B 淋巴细胞中有转录表达活性. 在基质细胞瘤细胞作为饲养细胞, 含有白介素-7(IL-7)的细胞培养基中生长的原/前-B-I细胞中有Egr-1蛋白. 在重组酶激活基因-2(recombinase-activating gene 2, RAG-2)缺陷、Egr-1过表达的小鼠的B淋巴细胞系原/前-B-I细胞可以通过B220(low)BP-1(-)发育阶段而继续发育, 一直到B220(low)BP-1(+)期的前-B-I细胞阶段, 但是不能继续发育到前-B-II细胞的B220(low) BP-1(+)CD25(+)阶段. 因此, 在B淋巴细胞的早期发育阶段, 从B220(low)BP-1(-)IL-2R-原/前-B-I 阶段发育到B220(low)BP-1(+)IL-2R+ 前-B-II阶段, 至少包括2个不同的步骤. 第1步 B220 (low)BP-1(+)前-B-I细胞如果受到Egr-1过表达的刺激就能完成. Egr-1转基因小鼠 分泌成熟的免疫球蛋白的B淋巴细胞(Ig)M+ B220(high)的比率上升, 未成熟型的IgM+ B220(low)的骨髓B淋巴细胞的比率降低. 因为转基因小鼠和正常的小鼠祖B 细胞的生长状态、Egr-1的表达水平相当, 而且进入到 成熟的B细胞阶段. 对于Egr-1潜在的调节基因进行研究, 发现Egr-1可以提高前-B细胞和未成熟B细胞中的 氨基肽酶(aminopeptidase) BP-1/6C3的表达, 而且可以上调IgM+ B淋巴细胞中的nur77的表达.

备注

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