肠道分泌型IgA的成分及功能

摘要

分泌型IgA是肠道黏膜表面的第一道免疫防线, 主要由肠黏膜中的IgA浆细胞分泌, SIgA的分泌受神经、内分泌、和免疫系统的调节. SIgA能抑制肠道内的细菌黏附肠道黏膜表面, 中和肠道内的毒素、酶和病毒, 对肠道菌群中的G-杆菌具有特殊的亲和力, 对一些抗原物质具有封闭作用, 同时具有对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒作用和ADCC作用. J链由浆细胞合成, 和SC是"锁和钥"的关系, 介导SC的转运和影响IgA在细胞内的装配. SC由上皮细胞产生, 参与SIgA形成和到固有层的运输, 并使SIgA对蛋白酶的敏感性下降, 增强了黏附作用及防御能力.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: September 23, 2004
Revised: October 25, 2004
Accepted: November 12, 2004
Published online: December 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

消化道感染的发病率在感染性疾病中居第二位, 在感染过程中肠道黏膜的免疫屏障被破坏, 造成临床各种症状, 因此研究肠道黏膜的免疫屏障至关重要. 在肠道黏膜免疫中起重要作用的是分泌型IgA(secretory immunoglobulin A, SIgA), 他是肠道黏膜表面的第一道免疫防线, 抵抗各种内源及外源性病原体.

1 SIgA

1.1 IgA的组成和结构

人类IgA由两个同种型, IgA1和IgA2. IgA1是黏膜分泌物的成分之一, 对细菌性蛋白酶比较敏感, 受酶作用后活性下降; IgA2主要存在于黏膜分泌物中, 对蛋白酶有较强的耐受性. 按照IgA的产生部位和体内分布的特点分成两型即血清型和分泌型(SIgA). 血清型主要由骨髓产生, 直接释放入血, 一般为IgA单体; 分泌型主要由黏膜产生, 然后转运到黏膜腔, 与J链和分泌片(secretory component, SC)即多聚免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor, PIgR)结合形成SIgA, 主要是二聚体.

1.2 IgA的合成、转运及调节

肠道SIgA主要由肠黏膜中的IgA浆细胞分泌, 浆细胞首先分泌出聚合IgA, 然后在上皮细胞的嗜碱性一侧以共价键的形式与SC结合, 继之被上皮细胞以内化的方式携入胞内形成吞饮小泡, 在小泡内被转运至上皮细胞的顶端, 并以IgA-SC复合物的形式经胞吐释放入黏膜腔. SIgA浆细胞在黏膜淋巴滤胞中发育, 都沿上皮层分布, 弥散定居于黏膜下层各位点. 通常IgM+B细胞遭遇抗原刺激或/和在开关T细胞调节下, 可分化为IgA+B细胞. 有两种T细胞影响B细胞的发育成熟: 一种T细胞诱导SIgM+B细胞转换为SIgA+B细胞, 通过释放转化生长因子β(TGF-β)和IL-4起作用, TGF-β是重要的IgA转化生长因子, 是比其他因子更加活跃的IgA诱导因子[1]; 另一种T细胞促进SIgA+B细胞发育成熟为产生抗体的浆细胞, 主要通过产生IL-5和IL-6发挥作用, IL-6能加强人类IgA的产生, 对小鼠B细胞的成熟起重要作用[2]. 这两种T细胞主要是TH2细胞, 直接促进SIgA+浆细胞分泌IgA.

肠黏膜SIgA免疫系统受神经、内分泌和免疫系统的调节, 肠道黏膜神经内分泌系统主要包括血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、P物质(substance P, SP)、生长抑素(somatostatin, SS)和细胞因子. 其中VIP和SS抑制SIgA合成, SP促进Ig的合成. 细胞因子中IFN-γ和TNF-α对IgA的分泌有下调作用, IL-4、IL-5、IL-6、IL-10对IgA的分泌有增强和诱导作用, 分泌这些因子的细胞主要存在于固有层内, 与IgA浆细胞有着密切的空间关系. 近期研究[3]发现, 在黏膜组织内IL-15是SIgM⁺SIgA^-和SIgM-SIgA⁺B^-1细胞转化为产生IgA细胞的重要因子, IL-15同IL-5一样在调节B-1细胞分化成产生IgA浆细胞过程中起重要作用, 他是调节IgA反应的重要细胞因子.

1.3 SIgA功能

当肠黏膜受到不同程度的侵袭时, 黏膜便产生大量的SIgA, 以抵抗各种病原体的入侵. 其功能如下: SIgA可抑制肠道内的细菌黏附肠道黏膜表面. SIgA在黏膜表面是通过黏膜内蠕动和绒毛清除来阻止黏膜与病原体的接触[4], SIgA直接阻止或在空间上干涉微生物与介导上皮黏附的蛋白接触, 甚至在上皮细胞泡状间隙内阻止入侵的病原体[5-7]. 他还可中和肠道内的毒素、酶和病毒, 并结合抗原形成免疫复合物由吞噬细胞吞噬清除, 使已被肠道酶类改变的病原体毒力降低. SIgA中和的毒素不仅有病原体产生的毒素, 还有饮食中的植物毒素, 最近文献[8]报道, 人类的SIgA H链和SC能与蓖麻子蛋白相连, 抑制蓖麻子蛋白黏附于十二指肠固有层. 我们认为, SIgA是蓖麻子蛋白的受体, 减少了毒素与上皮细胞表面的糖脂和糖蛋白的接触. SIgA能抑制病毒的装配和在细胞间的释放, 对减少病毒在黏膜的转换起重要作用[9-10], 尤其对肠道菌群中的G-杆菌具有特殊的亲和力, 能包被细菌, 封闭细菌与肠上皮细胞结合的特异部位, 阻止其与肠上皮细胞的黏附, 避免细菌穿透肠上皮发生移位, 是阻止细菌移位的重要环节. 用糖皮质激素、胃肠外营养等干扰SIgA的合成过程, 发现SIgA减少而导致肠道免疫功能的降低, 可引起肠道菌群失调、消化吸收障碍, 肠道细菌易位而发生肠源性全身感染. 由于SIgA不能捕捉补体诱发炎症反应, 并且主要是抑制细菌或病毒黏附在上皮表面, 因此被认为是良性的抗体[11-12]. 但Maaser et al[13]研究侵袭性枸橼酸菌(一种鼠类致病菌类似于人类的大肠杆菌)发现, 仅仅B细胞在抵抗此菌中起作用而SIgA在此过程中不起作用. 至于是否SIgA对一些细菌具有选择性抵抗作用还有待探讨. 最近研究[14]证明, 被Peyer's Patch内M细胞转运的SIgA进入黏膜对维持黏膜表面的稳定性是必要的, 因此认为SIgA是维持肠道屏障的重要调节因子. 有学者[15]用缺乏聚合免疫球蛋白受体(PIgR^-/-)鼠做实验, 发现SIgA参与维持肠道黏膜的稳定性, SIgA此调节作用在因IgA缺陷的人类自身免疫性疾病和炎症条件下已推断出来[16-18].还有研究证实在IgA^-/-鼠[19]、J链^-/-鼠[20]、PIgR^-/-鼠[21]仅产生单体IgA, 因此不能形成SIgA. 近期研究[22]显示上呼吸道抗鼻腔病毒感染的交叉保护与特异型病毒IgA有关, 说明SIgA是一种抗病毒感染交叉保护的重要调节分子, PIgR^-/-小鼠诱导的交叉保护也证明了此论点[20]. Slivey et al[23]研究SIgA对保护Payer's结抗病毒入侵中发现, 肠道SIgA是一个至关重要的免疫保护组成部分, 对阻止呼肠病毒侵袭起关键作用. SIgA还有明显的对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒作用[24]. SIgA对由食物摄入或空气吸入的一些抗原物质具有封闭作用, 使这些抗原游离于分泌物, 便于排除, 或使抗原物质限于黏膜表面, 不进入机体, 使超敏反应不能发生. 小肠淋巴细胞表达IgA的Fc受体(FcR), 因此SIgA具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用.

2 SIgA的J链

在分泌型免疫中J链起了重要作用, 他是被两种Ig即IgA和IgM分享的15 kd的肽, 由浆细胞合成. J链有8个半胱氨酸残基, 两个Cys14和Cys68、Cys495、Cys575、Cys414、Cys337、Cys309各一个, 他们形成二硫化物相互或与IgA相连接, Cys414和Cys309可形成二硫化物连接到PIgR. 有学者认为J链和SC是"锁和钥"的关系[26], 大量研究证明此观点是成立的[27-29], 并且PIg与SC/PIgR结合位点能被J链抗体及他的部分片断F(ab')₂和Fab'阻断[27-28]. 用J链-/-鼠实验[28]发现PIgA不能与SC结合, 也不能被表达SC的上皮细胞有效转运, 这说明J链参与了SC介导的转运. J链来源于固有的免疫系统, 他在PIgA非共价结合SC中至关重要[26], 这已在J链-/-鼠[30]和转基因细胞表达Ig、J链和PIgR/SC基因实验中证实[29,31]. J链不仅是SC结合IgA必要组成部分, 而且还在通过调节IgA结构而影响IgA在细胞内装配中起重要作用. 在分泌型免疫中J链的重要角色与一个重要的事实相符和, 即在分泌效应位置进行晚期分泌的B细胞表达大量的J链, 因此认为黏膜B细胞与分泌上皮之间在机体发育过程中存在复杂关系. 通常情况下J链表达与IgA无关, 而与IgG和IgD有关. 目前在微环境中如何诱导J链的表达了解较少, 还有待进一步探讨.

3 SIgA的分泌片即多聚免疫球蛋白受体

SC是上皮细胞产生的分子质量约95 ku的蛋白分子, 属于免疫球蛋白超家族. SC与PIgA特别是二聚体IgA相结合, 成为IgA聚合体的转运受体, 是SIgA的重要组成部分. 正是SC的存在, 使SIgA对蛋白酶的敏感性下降, 黏液更黏稠, 增强了黏附作用及防御能力.

正常情况下, 多聚IgA与SC在分泌上皮细胞的基底外侧形成PIg-PIgR复合物, 然后通过内吞作用和转吞作用被运输到固有层, 此后SIgA在表面顶端通过PIgR分裂释放出来, 仅有C端的跨膜部分和受体的细胞质部分在上皮细胞内降解, 每天大量PIgA通过此过程转运到固有层, 形成SIgA. 在运输过程中, 80 ku的PIgR的细胞外部分与分泌性抗体结合成为固定SC, 即我们经常所指的SC, 可抵抗蛋白酶的降解; 而没有与分泌性抗体结合的SC即称为游离SC, 与固定SC相似, 亦为80 ku的蛋白, 常存在于外分泌区, 对内部黏膜防御有重要作用, 具有抗炎症和抗感染的特征.

上皮的SC通过介导激活和选择运输连接J链的多聚IgA起作用, 他是分泌性免疫系统的重要因子. SC的功能现已明了[32]: 即参与SIgA形成和到固有层的运输. 在S^C-/-鼠没有多聚IgA的选择性上皮运输[21], 完全没有分泌性免疫功能. 此外有研究[33-34]显示游离SC能阻止上皮与大肠杆菌和梭状芽孢杆菌的毒物相黏附, De Araujo et al[35]研究大肠杆菌引起腹泻的婴儿发现, 游离SC是抗大肠杆菌的重要非特异性防御因素. 还有研究[36]证实, 肺炎球菌的表面蛋白能直接与游离和固定SC作用. 在黏膜表面的感染中SC增强了SIgA的最佳保护作用, 此作用是通过保护Ab分子的氨基酸残基起作用[37]. 由于嗜酸性粒细胞不仅有Fcα受体Ⅰ(FcαRⅠ)而且有SC的受体[38], 所以SIgA和SC可激活人类的嗜酸性粒细胞. 用SIgA刺激的嗜酸性粒细胞脱颗粒和过氧化物的产生要比用血IgA刺激更明显, 但是对中性粒细胞无此作用. SC能加强各种细胞因子如IL-5、GM-CSF对嗜酸细胞的刺激产生过氧化物, 而对中性粒细胞没有作用[24], 但在没有细胞因子存在时却对嗜酸性细胞没有作用, 这说明在嗜酸性粒细胞中, SC与细胞因子共同作用产生效应. 固有分子特别是β₂整合素在嗜酸性粒细胞被细胞因子激活中起重要作用[24], 用CD18mAb阻断SIgA和SC刺激嗜酸性粒细胞过氧化物的产生, 这更证明β₂整合素参与此反应. 一个可能的原因是SC特异地刺激了嗜酸性粒细胞β₂整合素的亲和性, 另一个可能原因是SC是β₂整合素的一个配体, 因为SC含有五个免疫球蛋白类似区域, 此结构被普遍认为是细胞表面受体和黏附分子. 已有学者证明[39]SIgA和SC在黏膜嗜酸性粒细胞增多和过敏性疾病中起重要作用.

人类的PIgR甚至在胎儿时就持续地表达, 在发育过程中被不同的细胞因子自发地上调, 如IFN-γ和IL-4[40]. 在HT-29的腺癌细胞内炎症性因子TNF-α和IL-1可加强SC的表达[41-42], 特别是IFN-γ和丁酸盐结合时此作用更明显, 但是IL-4与丁酸盐一齐刺激时此作用却相对减缓[41].

作为肠道免疫的重要组成部分, SIgA的特性及功能已被了解, 但还有许多问题有待探讨, 如SIgA与游离SC的平衡关系等. 随着对SIgA研究的深入, 这些问题将得到解决.

备注

编辑:N/A

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