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世界华人消化杂志. 2004-10-15; 12(10): 2432-2434
在线出版日期: 2004-10-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i10.2432
拉米夫定在肝移植患者抗病毒治疗中的应用
白桂芹, 成军, 刘妍, 黄燕萍, 杨瑗, 张树林
白桂芹, 成军, 刘妍, 黄燕萍, 杨瑗, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心, 全军病毒性肝炎防治研究重点实验室 北京市 100039
张树林, 西安交通大学第一医院传染科 陕西省西安市 710061
基金项目: 国家自然科学基金攻关项目, No. C03011402, No. C30070689; 军队"九、五"科技攻关项目, No. 98D063; 军队回国留学人员启动基金项目, No. 98H038; 军队"十、五"科技攻关青年基金项目, No. 01Q138; 军队"十、五"科技攻关面上项目, No. 01MB135.
通讯作者: 成军, 100039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心, 全军病毒性肝炎防治研究重点实验室. cj@genetherapy.com.cn
电话: 010-66933391 传真: 010-63801283
收稿日期: 2004-02-14
修回日期: 2004-05-09
接受日期: 2004-06-11
在线出版日期: 2004-10-15

肝移植是目前治疗终末期乙型肝炎病毒(HBV)相关肝脏疾病的有效方法. 拉米夫定在肝移植患者防治术后HBV再感染的疗效是肯定的, 他在移植器官短缺时为肝移植提供时间, 但只有更深入探讨用药策略才能提高肝移植的成功率, 提高HBV相关疾病的远期治疗效果.

关键词: N/A
引文著录: 白桂芹, 成军, 刘妍, 黄燕萍, 杨瑗, 张树林. 拉米夫定在肝移植患者抗病毒治疗中的应用. 世界华人消化杂志 2004; 12(10): 2432-2434
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: February 14, 2004
Revised: May 9, 2004
Accepted: June 11, 2004
Published online: October 15, 2004

N/A

Key Words: N/A
0 引言

肝移植是目前治疗终末期乙型肝炎病毒(HBV)相关肝脏疾病有效的治疗方法, 尤其对暴发性乙型肝炎更为首选. 然而, 在不采取积极病毒防治措施情况下, 术后HBV再感染率高达80%以上[1-4], 且多数经历急、慢性肝炎而发展成为肝硬化、肝功能衰竭, 对合并肝癌的患者, 术后容易复发和转移. 以及随之而来的移植物丧失功能和死亡, 从而导致肝移植失败, 须行再移植手术. 而拉米夫定能有效地预防和治疗移植术后HBV再感染, 为HBV感染相关终末期肝病患者接受肝移植治疗带来了福音. 美国的FDA在1998年批准拉米夫定用于临床. 我们就国内外的研究进展进行简要的综述.

1 拉米夫定的药理作用

肝移植手术病肝切除后, 只是降低了病毒的绝对负荷量, 此时体内还存在少量病毒, 肝移植术后大剂量抗排异药的应用严重抑制了机体的免疫功能, 特别是肾上腺皮质激素可直接促进HBV DNA的复制. 另外, 目前还不能完全排除供体肝及血液携带乙肝病毒.术后在没有预防措施的情况下, 乙肝相关肝移植术后在6 mo内 HBV再感染率高达约40%, 2年内再感染率高达约60%, Samuelet al的资料也表明HBV再感染的平均时间在术后3.2 mo[2]. 一旦发生HBV再感染或复发, 平均2年左右即可形成肝硬化、肝功能衰竭, 从而导致移植失败, 远期疗效不佳[5]. 因此抗病毒治疗防止再感染是肝移植成功与否的关键.

拉米夫定是核苷类抗病毒药, 可在HBV感染细胞和代谢生成拉米夫定三磷酸盐, 是拉米夫定的活性形式, 既是HBV聚合酶的抑制剂, 亦是此聚合酶的底物. 拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成. 拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性. 拉米夫定能迅速抑制HBV复制, 其抑制作用持续于整个治疗过程, 同时使血清氨基转移酶降至正常. 拉米夫定口服吸收迅速, 成人口服拉米夫定0.1 g约1 h左右达血药峰浓度, 生物利用度为80-85% , 拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄, 机体耐受性良好, 费用适中, 术后最长随访1年, 均无明显对该药明显不适的表现.

2 拉米夫定能防治肝移植患者HBV再感染的发生

国内外研究表明拉米夫定预防肝移植疗效是肯定的, 有学者对7例乙型肝炎病毒感染相关终末期肝病患者行同种肝移植, 5例于肝移植前后予拉米夫定预防乙型肝炎病毒再感染, 2例予普通抗病毒药物阿昔洛韦治疗. 比较后提示拉米夫定能有效地预防肝移植术后乙型肝炎病毒再感染[6]. 在动物模型和临床实验中拉米夫定能快速抑制病毒复制, 在原位肝移植患者他体现了完全的持续的病毒抑制作用[7]. 因此对肝移植术后近期乙肝复发有较好的作用, 肝移植术前即开始服用效果更好[8]. Mutimer et al[9]报道11例肝移植术前应用拉米夫定预防HBV再感染, 术后均无再感染. 卢实春et al研究 HBV活跃复制(HBV DNA阳性)肝移植受体, 术前口服拉米夫定约2 wk能使80%的受体HBV DNA阴转, 便于安全地接受肝移植手术. 对于术后乙肝复发者, 继续用拉米夫定、泛昔洛韦、苦参素等治疗仍然有效[10]. Perrillo et al[11]也报道了3例术后HBV再感染患者, 经拉米夫定治疗6 wk后, 血清HBV DNA消失. Perrillo et al[12]及 Grellier et al[13]报道, 术前、术后给予拉米夫定能有效预防和治疗肝移植术后乙型肝炎的复发.

小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)加拉米夫定的联合用药方案, 是一更有效的抗病毒方法[14-15]. 有报道[16]13例患者肝移植后联合用药1年均无复发. 郑树森et al[17]对18例患者肝移植术后联合使用小剂量HBIG和拉米夫定治疗, 其中17例无HBV再感染[17].朱建平et al[18]对5例患者于术前开始服用拉米夫定, 术后联合使用HBIG, 结果术后出现了较高的HBsAb滴度, 也说明术前开始服用拉米夫定和术后联合预防效果将更好. 有学者研究表明拉米夫定和小剂量HBIG联合应用阻止移植后HBV复发的有效性达100%[19]. 肝移植术后没有用HBIG的受者中, 术后早期体内出现不同滴度的HBsAb, 随访后发现血清HBsAb均逐渐消失. 只有联合使用HBIG, 血清HBsAb才能被长期保持. 高剂量无限制性HBIG单一治疗能阻止65-80%患者复发, 但是由于HBIG价格昂贵, 且国内供应的HBIG仅供皮内或肌内注射, 没有静脉注射. 并且长期应用HBIG带来的免疫压力会造成基因变异, 出现免疫逃逸现象, 导致预防失败[20-22], 使HBIG用于预防HBV再感染受到很大的限制. 但是移植前患者出现拉米夫定抵抗可导致HBV活跃复制, 增加移植后病毒血症的危险, 从而发展为HBV感染复发[23-24]. HBIG可能是惟一的治疗选择.

值得注意的是新肝术后早期可免于HBV再感染, 亦称新肝的"安全期", 其主要原因为: (1)术前用拉米夫定使病毒量减少; (2)切除病肝致大量HBV清除; (3) 术中大量输液输血进一步稀释了受体体内减少的病毒含量; (4)术后部分病例早期(9/15)出现的抗-HBs被动免疫亦为新肝免于病毒侵入的主要原因之一, 并且患者在切除病肝后已经最大程度地减少了HBV病毒的负荷量, 病毒的复制和蛋白质转录等都处于相对较低的水平, 如果术后立即应用抗病毒药物, 可以收到更好的效果.

3 肝移植患者拉米夫定的治疗方案

拉米夫定应用改变了HBV DNA阳性的活跃复制受体为手术禁忌的传统看法. 如果受体表现HBV DNA阳性, 现在倾向于术前应用拉米夫定等使HBV DNA转阴[25], 抑制HBV DNA使患者临床状态改善在器官短缺时增加原位肝移植的机会[26]. 如果供体和受体HBV DNA均为阴性, 在给和不给预防措施的选择依据是HBsAg和抗-HBs的出现与否[27]. 在拉米夫定预防的基础上, 术后HBV再感染可以产生YMDD区变异, 此时应继续使用拉米夫定, 并可加大剂量为150 mg/d, 或加用泛昔洛韦、更昔洛韦等其他抗病毒药物[9].

1.1 预防性术前用药

在决定进行肝移植后立即给药, 尽量满足2 wk以上、6 mo以内. (1)HBs(+)、HBeAg(+)患者, 给予拉米夫定100 mg/d. (2)HBsAg(+)、HBeAg(-)、HBV DNA(+)患者, 给予拉米夫定100 mg. (3)HBs(+)、HBeAg(-)、HBV DNA(-)患者, 术前可不用拉米夫定.

1.2 术中术后用药

(1)手术日晨常规清洁灌肠后拉米夫定100 mg口服或胃管注入. 术后拉米夫定100 mg/d胃管注入或口服, 持续时间6 mo以上. 超过6 mo, 改100 mg/d为75 mg/d, 以后每3 mo减量25 mg/d, 至25 mg/d维持. 自术后6 mo, 逐渐减量处理, 减量梯度每3 mo为25 mg, 至25 mg维持. 减量给药是否会引起病毒再感染, 有待作进一步的观察. (2)HBIG的使用: 术中无肝期HBIG肌注2 000 IU(避免血肿, 分多点注射), 如遇大出血, 止血后再补注射1次, 术后1-7d给予HBIG肌注1 000 IU, 1次/d, 使抗HBs≥500 U/L; 术后第2 wk, HBIG肌注1 000 IU, 2次/wk; 第3-4 wk, HBIG肌注1 000 IU, 1次/wk; 第5 wk起, HBIG肌注1000 IU, 每2 wk注射1次; 3 mo后, HBIG肌注1 000 IU, 每3-4 wk注射1次; 6 mo后, HBIG肌注400-800 IU, 1次/mo. 术后用药达到以下治疗窗: (1)术后3 mo内, 血清抗 HBs≥500 U/L; (2)术后3-6 mo, 血清抗 HBs≥300 U/L; (3)术后6 mo以上, 血清抗 HBs≥100 U/L(长期保持). 在每次注射前定量测定血清抗-HBs水平, 由此来调整HBIG的用量及时间间隔. 为检测抗病毒治疗的效果并及时发现可能出现的YMDD变异, 应每月化验肝功能指标.

4 影响拉米夫定疗效的因素

主要的影响因素有: (1)用拉米夫定治疗HBV感染复发所发生的拉米夫定抵抗的肝移植患者似乎主要被D基因型感染. (2)在拉米夫定治疗过程中, 野生型重现发生. (3)基因型抵抗先于表型抵抗, 尽管表型抵抗不总是发生于基因型抵抗[28]. (4)拉米夫定与YMDD:预防乙肝病毒复发国内外均有单纯使用拉米夫定导致HBV DNA聚合酶活性区基因突变(YMDD变异)的报告, YMDD编码区的突变, 可导致编码蛋白M转换为I(M552I)或V(M552V), 该区为病毒编码的DNA聚合酶的核苷酸结合位点, 其变异会导致病毒对拉米夫定治疗的敏感性下降. 郑树森et al[17]研究发现肝移植3例变异的患者均发生第743位核苷酸G→T点突变, 均在拉米夫定应用后7 mo左右导致YMDD的发生, 其变异发生时间要比拉米夫定治疗的肝硬化患者早. 有人推测这可能是因为在肝移植患者中使用糖皮质激素. 激素的应用可以增强HBV的复制, 增加了病毒变异的可能性. YMDD变异多于长期应用抗病毒药物期间发生, 并且其耐药性随着时间的延长发生率逐渐增高. 也有人认为在应用抗病毒药物的治疗前就已存在, 当予抗病毒治疗后野生型病毒复制能力下降, 而变异株复制数量增加, 致使血液中可检测出变异的病毒株. YMDD变异株最早可产生于抗病毒治疗后第6 mo, 其发生率各家报道不一. 香港玛丽医院42例肝移植术后存活的病例长期予拉米夫定治疗, 仅有2例发现YMDD变异体, 发生率为5%. 英国伊丽莎白女皇医院报道了19例接受拉米夫定治疗的肝移植受体, 术前应用拉米夫定预防, 术后长期服用拉米夫定, 结果有4例发生了YMDD变异, 发生率21%[9]. 美国多中心研究资料显示, 52例接受肝移植术后长期使用拉米夫定的患者中, 14例发生了YMDD变异, 发生率为27%[11]. 而国内陈长宏et al[6]研究表明3例肝移植患者尚无YMDD变异发生. 郑树森et al[17]研究证实4例患者中3例出现YMDD区基因变异(YMDD→YIDD) . 因此目前多不主张单纯用拉米夫定预防乙肝感染的复发, 联合应用不同的抗病毒药也许可以降低突变的发生[29].

总之, 拉米夫定在肝移植患者防治术后HBV再感染的疗效是肯定的, 他在移植器官短缺时为肝移植提供时间, 只有更深入探讨用药策略才能提高肝移植的成功率, 提高HBV相关疾病的远期治疗效果.

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