COX-2及其抑制剂在Barrett食管及食管腺癌发生发展中的作用

摘要

大约有10-30% Barrett食管发展成食管腺癌, 其危险性与Barrett食管上皮不典型增生程度相关. 大量研究表明环氧合酶-2(COX-2)的过度表达与胃肠道肿瘤发生发展密切相关. Barrett食管发展成食管腺癌的COX-2免疫活性较未发展成食管腺癌的高. 试验指出选择性的COX-2抑制剂可降低Barrett食管上皮的增生, 减低COX-2的活性, 减少食管腺癌的发生率. 本文就COX-2在Barrett食管及食管腺癌发生发展中的作用及选择性的COX-2抑制剂在降低二者发生率的机制做一综述.

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: June 8, 2004
Revised: July 9, 2004
Accepted: July 22, 2004
Published online: October 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

食管腺癌死亡率很高, 大部分来自Barrett食管上皮. Barrett食管即正常的食管鳞状上皮被化生的柱状上皮替代, 他经过不同程度的不典型增生可逐渐转变为食管恶性肿瘤, 患食管腺癌的危险性与Barrett食管上皮不典型增生程度相关. 近年食管腺癌的发病率显著上升[1], 已占所有食管癌的50%[1]. 手术切除是目前惟一的治疗方法, 但手术后死亡率和复发率仍然很高, 手术后的5年生存率仅25%[1]. 环氧合酶(cyclooxygenase, COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的一个重要的限速酶, 有COX-1和COX-2两种异构酶, 具有不同的生物学功能. COX-1是一种结构酶, 稳定表达于许多组织, 产生具有生理作用的前列腺素(PGs), 维护人体的正常生理功能. 而COX-2是一种诱导酶, 正常生理情况下在多数组织中不表达, 但可被广泛的血管外激活物如肿瘤坏死因子、白介素、表皮坏死因子、血小板激活因子等诱导表达, 将花生四烯酸代谢为各种介导机体的病理生理过程的PGs产物. 近年大量研究表明, COX-2的过度表达与胃肠道肿瘤的发生发展密切相关, 流行病学研究表明选择性COX-2抑制剂能降低家族性腺瘤样息肉病的发生, 但COX-2在Barrett食管及食管腺癌发生发展中的作用以及选择性COX-2抑制剂能否降低食管腺癌的发生尚不明确. 现就近几年来此方面的研究做一综述.

1 COX-2在Barrett食管及食管腺癌发生发展中的作用及机制

研究表明70-80%的食管、胃、结肠的肿瘤表达COX-2的mRNA和蛋白[2]. Wilson et al[3]用RT-PCR的方法证明80%的Barrett食管COX-2 mRNA表达增加. 研究发现COX-2持续表达于正常食管和十二指肠上皮, 但在正常的基底细胞和鳞状食管上皮COX-2免疫活性较低, 而在肿瘤细胞和溃疡后的基底细胞中表达高活性的COX-2. 将Barrett食管发展为食管腺癌的患者手术切除的腺癌标本进行COX-2免疫组化, 仅少数标本(20%)的COX-2免疫活性低, 而大部分(80%)免疫活性较高, COX-2免疫活性高的患者较COX-2免疫活性低者更容易发生远处转移和原位复发[4]. 在Barrett食管中COX-2表达的提高可出现于不同程度的不典型增生, 而处于良性化生阶段的标本仅少量表达或不表达COX-2[5-7]. 因而COX-2的过度表达可看作为BE柱状上皮向食管肿瘤转变的早期事件[1]. 但另有研究还发现COX-2表达的增加是一个病变区域的变化, 而并非只在高度不典型增生的细胞内, 即与肿瘤或高度不典型增生相连的良性或轻度不典型增生的区域也表达相当水平的COX-2[6].

用Barrett食管细胞进行细胞培养发现无论是胃酸和胆汁酸的单独还是混合使用都能使食管上皮COX-2蛋白表达增高, 以单独使用胆汁酸作用最明显[5]. 胆酸中脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸这两种二羟基胆汁酸最能诱导COX-2 mRNA的转录, 其机制可能是作用于依赖蛋白激酶C/活化蛋白1的通道. 胆汁酸同样能促进食管腺癌细胞表达COX-2. COX-2是调节细胞连接的一个重要因素. 过度表达COX-2可以减少细胞中的E-钙粘连素的表达, 这样就改变了细胞连接中的一些结构蛋白. Bailey et al研究发现E-钙粘连素的水平的降低预示Barrett食管向着化生-不典型增生-腺癌这一过程发展, 同时也改变着COX-2的表达[8]. 大量的证据表明COX-2出现在癌前病变组织及恶性肿瘤中. 在体和细胞培养已经证实组织COX-2的过度表达可造成细胞增生与凋亡的失衡, 他能促进细胞的增生, 并可能通过降低化生四烯酸的水平、调节Bcl-2基因或TGFb₂R的表达途径抑制细胞凋亡, 导致细胞过度生长而不能正常调亡以去除DNA突变的细胞, 从而促进肿瘤的生长. Murata et al发现肿瘤中COX-2过度表达与肿瘤侵袭淋巴管和发生淋巴结转移显著相关, 且患者的预后较差, 而转变为侵袭性组织的可能性与COX-2改变细胞表面糖抗原的表达、细胞基质中金属蛋白酶的活性与形式的转变以及上调CD44、促进细胞间的黏附有关. Wilson et al研究表明COX-2在Barrett食管组织中的升高与其他的炎症前细胞因子的变化无关, 由此表明COX-2的变化是一种特殊现象, 而不是炎症的一部分[3]. 野生型的p53基因能抑制COX-2的转录, 该基因转录水平的降低, 可使COX-2表达增高, 他可能是COX-2表达的决定性因素之一[9]. 敲除Apc老鼠(一种家族性腺瘤样息肉病的动物模型)的COX-2基因, 肠息肉的数量和大小都明显的减少[10]. 其原因可能是COX-2与神经髓鞘磷脂转变为神经酰氨减少有关, 或作用于产生PGs的控制细胞周期的过氧化酶激动剂受体[11]. 若Apc基因发生突变, 可导致该老鼠DNA中b链不能降解, 使COX-2转录增加, 则引起腺瘤样肠息肉.

2 选择性COX-2抑制剂预防Barrett食管及食管腺癌的作用

COX-2在炎症和肿瘤中诱导性的高表达, 表明COX-2可能是预防和治疗上的一个靶点. 目前已经证实用选择性的COX-2抑制剂(celecoxib)能有效地治疗家族腺瘤样肠息肉病. 动物研究、活体细胞培养试验和近来人体研究都表明COX-2与癌基因的克隆有关, 选择性的COX-2抑制剂有抗肿瘤的作用[10-13]. 流行病学研究表明常规服用NSAIDs药物的患者发生食管肿瘤的危险性明显降低, Funkhouse et al经过12-16 a对14 407例患者进行观察, 服用阿司匹林的人患食管肿瘤的比未服用的降低80-90%[14]. 这为NSAIDs抑制了COX-2的活性提供了佐证. 但是NSAIDs对COX-1的抑制, 使PGI₂、PGE₁产生减少, 降低了对细胞的保护作用, 因而选择性COX-2抑制剂将来在预防和治疗Barrett食管及食管腺癌可能有效.

使用NS-398(一种选择性的COX-2抑制剂)可以明显的抑制Barrett食管上皮细胞的增生: 在活检标本的细胞培养中使用NS-39850 umol 6 d后, 食管上皮细胞增生约减少50%, COX-2的活性被完全抑制. NS-398对于表达COX-2的HCA-7的癌细胞克隆有抑制作用, 而对不表达COX-2的HCT-15人癌细胞克隆没有作用. COX-2的终产物PGE₂的水平可代表COX-2的活性, 研究中发现PGE₂可以反过来抑制NS-398在Barrett食管上皮细胞的增生中的作用. 由此看来COX-2与Barrett食管上皮细胞的增生以及Barrett食管上皮肿瘤形成过程有关[15]. 但选择性的COX-2抑制剂不能促进Barrett食管上皮细胞的凋亡, 这可能与COX-2在Brrett食管形成肿瘤的早期阶段产生的作用中对细胞增生比凋亡具有更重要的影响有关[16]. 此外在细胞培养中还发现, 食管成纤维细胞的COX-2的活性显著高于食管上皮细胞. 虽然IL-1β和TNF-α不直接作用于Barrett食管上皮细胞的COX-2的活性, 但COX-2的活性在未受刺激的细胞培养的上清液和细胞因子刺激后的食管成纤维细胞中明显增高[15]. 炎症前细胞因子的刺激使食管成纤维细胞可以调节上皮细胞的COX-2的活性, 并使Barrett食管的炎症和肿瘤形成关联.

体内研究显示患者口服另一种选择性的COX-2抑制剂 Rofecoxib(25 mg, 1次/d)共10 d, 检测每位患者的Barrett食管的上皮、正常的食管和十二指肠上皮的COX-2和PGE₂, 发现治疗前Barrett食管的上皮的COX-2和PGE₂显著高于正常食管上皮、十二指肠上皮, 治疗后Barrett食管的COX-2和PGE₂明显降低. COX-2表达的降低可减少PGE₂的生成, 从而降低细胞增生. 细胞的增生与不典型增生直接相关, 因而抑制COX-2的表达, 可以降低肿瘤形成的危险性[17]. 此外一外国研究人员用SD大鼠做Barrett食管的模型后使用选择性COX-2抑制剂MF-Tricyclic及Sulindac进行随机对照试验, 证明使用该选择性COX-2抑制剂后不典型增生的程度以及食管腺癌的发生率低于对照组[18].

总之, COX-2与Barrett食管及其腺癌的发生发展密切相关, COX-2的过度表达可促进Barrett食管及其腺癌的发生发展, 由此选择性的COX-2抑制剂将来可能会在临床上来有效地进行化学预防, 治疗和控制Barrett食管及食管腺癌的发生, 但实际的临床应用还很少, 还需要大量临床试验来证实.

备注

$[Footnotes]

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