慢性丙型肝炎与自身免疫性肝炎关联性研究

摘要

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Correspondence to: N/A

Received: September 20, 2004
Revised: September 29, 2004
Accepted: October 8, 2004
Published online: October 15, 2004

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致的一种慢性肝脏炎症性疾病, 易发展成肝硬化, 并与原发性肝细胞癌的关系密切.据估计, 全球约有1.7亿慢性HCV感染者. 在日本和欧美等国家, 慢性HCV感染是慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因. 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种原因不明的肝脏持续性炎症性疾病, 是由于机体免疫系统对自身抗原的免疫耐受性丧失致使其攻击自身的肝组织抗原而导致肝组织炎症坏死. 自身免疫性肝炎多见于成年女性, 其他人群也可发生. 不同国家地区报告的自身免疫性肝炎的发病率存在较大差异, 挪威为160-170/10万、意大利为0.01-0.02%、北欧为1.9/10万[1-2]. 近年, 我国自身免疫性肝炎的发病率也呈增加趋势. 宿主遗传易感性、病毒感染、环境污染、疫苗预防接种及药物等都与自身免疫性肝炎的发生存在某种关联[1,3-4]. 自从1989年证实HCV感染存在后, 就发现慢性HCV感染者伴有混合冷丙种球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎、Sjǒgren综合征等自身免疫现象存在[5]. 有关慢性HCV感染与自身免疫性肝炎的关系更是引起国内外学者的关注, 现将有关的研究进展综述介绍如下.

1 自身免疫性肝炎的分型[6]

目前国际上通常根据血清中自身抗体的类型将自身免疫性肝炎分为三种类型: AIH-1、AIH-2和AIH-3. 血清中存在平滑肌抗体(SMA)和/或抗核抗体(ANA)者为AIH-1, 存在抗肝肾微粒体抗原的自身抗体(抗-LKM-1或抗-LKM-3)者为AIH-2, 存在抗可溶性肝抗原(抗-SLA)或抗肝胰抗原(抗-LP)的自身抗体者为AIH-3.AIH-1在临床上最常见, 多见于中年女性. AIH-2常发生于2-14岁的儿童, 在成人自身免疫性肝炎中, 仅4%属于此型. 与AIH-1相比, AIH-2患者血清总胆红素、转氨酶水平更高, 肝组织炎症更重, 且更容易进展到肝硬化. AIH-3很少见, 且常具有AIH-1的部分特征, 因此有人认为AIH-3仅仅是AIH-1一个不常见的变异形式而不是一个独立的亚型.

2 自身免疫性肝炎的发病机制[1-2,6]

自身免疫性肝炎的发病机制相当复杂, 且并未完全阐明, 现简要介绍如下: (1)宿主遗传易感性与自身免疫性肝炎的发生存在某种关联, 如AIH-1常发生于HLA-DR3(DRB1*0301)和/或DR4(DRB1*0401)阳性的人群; AIH-2的基因倾向性尚未完全明了, 其在欧洲和南美洲某些国家比在美国更常见, 其易感性也可能与DRB1*0701存在某种关联; (2)针对肝组织中无唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)等自身抗原的抑制性T细胞(Ts)功能存在缺陷, 宿主免疫系统对肝组织抗原等自身抗原的免疫耐受丧失, 致使其对肝组织等产生持续的细胞免疫应答和体液免疫应答(产生自身抗体); (3)外界因素如病毒感染等启动宿主免疫系统对ASGPR等自身抗原产生T细胞和B细胞应答并持续存在; (4)CD8+的细胞毒性T细胞(CTL)攻击肝组织中的ASGPR、肝肾微粒体抗原等自身抗原导致肝组织炎症损伤, 血中的自身抗体与肝组织中相应的自身抗原结合产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用, 从而引起肝组织的炎症坏死. 另外, 细胞黏附分子(如细胞间黏附分子-1, ICAM-1)、细胞因子等在自身免疫性肝炎的发生中也起一定的作用.

3 慢性丙型肝炎血中与自身免疫性肝炎相关的自身抗体[7-8]

过去10年有关慢性丙型肝炎与自身免疫性肝炎关联性研究的文献不断涌现, 文献资料显示慢性HCV感染者血中可检测到许多与自身免疫性肝炎相关的自身抗体. 在慢性HCV感染者血清中, 与AIH-1相关的ANA检出率为9-38%, SMA检出率为5-91%、多数报告为20%左右; 与AIH-2相关的抗-LKM-1检出率为2-30%, Beland et al报告与AIH-2相关的针对1型肝胞质溶胶的抗体(抗-LC1)在慢性HCV感染者中的检出率为12%.

4 慢性丙型肝炎相关的自身免疫[5]

在临床上, 经常见到慢性丙型肝炎伴有自身免疫现象存在.一组资料显示慢性丙型肝炎患者中, 36%伴有混合冷丙种球蛋白血症, 70%类风湿因子阳性, 41%组织自身抗体(包括ANA、SMA、抗-LKM及抗甲状腺抗体)阳性, 49%伴有唾液腺损害, 5%伴有扁平苔癣.

混合冷丙种球蛋白血症是一种免疫复合物介导疾病, 一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型, 常伴有由多克隆IgG和单克隆IgM组成的冷沉淀免疫球蛋白, 血补体C3、C4降低. 混合冷丙种球蛋白血症常由于免疫复合物沉积而出现损害的表现. 近年研究证实, HCV感染与Ⅱ、Ⅲ混合冷丙种球蛋白血症的发生密切相关. HCV是一种嗜淋巴细胞病毒, 病毒对免疫系统的持续刺激可能是慢性HCV感染者出现混合冷丙种球蛋白血症的主要原因.在混合冷丙种球蛋白血症患者中, 90%以上的人血清HCV RNA阳性, 而且发现HCV RNA是冷沉淀的重要组成部分. 此外, 混合冷丙种球蛋白血症患者用a干扰素治疗有效也提示HCV感染是其病因之一.

另外, 膜增生性肾小球肾炎、Sjǒgren综合征、自身免疫性甲状腺疾病及迟发性皮肤卟啉症等自身免疫性疾病也与慢性HCV感染存在关联. 如Fargion et al报告迟发性皮肤卟啉症患者血清抗-HCV阳性率高达76%、对照组仅为1-4%, Navas et al报告西班牙迟发性皮肤卟啉症患者血清HCV RNA阳性率为45%、肝组织HCV RNA阳性率为100%.

5 慢性丙型肝炎与自身免疫性肝炎相关性的根据

自身免疫性肝炎的发病可以是急性的、甚至是暴发性的. 对此类患者的病理组织学检查, 可发现严重的小叶性肝炎或多个小叶的塌陷, 这些"急性"的表现提示了病毒作为疾病起因的可能. 既往的一些研究证实急性甲型肝炎病毒(HAV)或EB病毒(EBV)感染与自身免疫性肝炎的发生关系密切, 近年的研究结果进一步提示HAV、EBV、麻疹病毒、乙型肝炎病毒(HBV)等病毒感染可能是某些自身免疫性肝炎的始动因子[1]. 自HCV发现后, 已有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染后发展为自身免疫性肝炎的报告, 特别是有患者自身免疫性肝炎发生在HIV与HCV共同感染后, 由此联想到HCV感染是否也可能与自身免疫性的发生存在关联. 近10年的研究结果显示慢性丙型肝炎可能与自身免疫性肝炎的发生存在某种关联, 多数学者认为慢性丙型肝炎与AIH-2的发生关系较为密切.现将有关慢性丙型肝炎与自身免疫性肝炎相关性的根据归纳介绍如下.

在临床上, 20%的自身免疫性肝炎患者病程自限, 还有部分患者治疗结束后发生不可预测的加重等表现都与慢性丙型肝炎相似. 还发现患者的配偶也会出现免疫学标志, 提示他们可能暴露于一个共同的病毒或环境因素.

慢性丙型肝炎患者血清中与自身免疫性肝炎相关的自身抗体(ANA、SMA、抗-LKM-1、抗-LC1)检出率较高, 并存在许多其他自身免疫现象, 也支持HCV感染为自身免疫性肝炎起因的假说, 最有力的证据为Mackie所报告的1例患儿, 该患儿因抗a1胰蛋白酶缺乏症行肝移植术时感染了HCV, HCV感染后继发出现抗-LKM-1阳性[7-8].Vento et al[9]也报告了1例HCV感染引起的AIH-2. 该患者为一名29岁的护士, 感染了HCV并最终清除病毒, 在急性HCV感染期间血中检测到IgM型抗-LKM-1, 随后转为IgG型抗-LKM-1, 而且这些自身抗体能与细胞色素P450ⅡD6(CYP2D6)抗原257-269位氨基酸序列发生反应, 作者认为这是1例真正由HCV感染所引发的自身免疫性肝炎(AIH-2).

在AIH-1和AIH-2患者中确实存在着明确的HCV感染, 很可能HCV感染刺激了HLA在肝细胞表面的表达, 从而增加了组织对免疫攻击的敏感性, 或者HCV感染刺激了内源性干扰素的产生, 以此促进了HLA在靶组织表面的表达和抑制了Ts细胞的功能.所以, 除了自身免疫性肝炎外, HCV感染还可并发其他自身免疫现象.

AIH-2患者血清中的抗-LKM-1攻击的靶抗原是CYP2D6. 现有的研究证实HCV E1蛋白310-324位氨基酸序列与CYP2D6抗原254-271位氨基酸序列存在同源性.另有学者研究发现, HCV蛋白多个区段(C、E1、NS5)氨基酸排列与细胞色素P450抗原呈不连续性同源性. 进一步用按照HCV蛋白和细胞色素P450抗原序列合成的多肽建立ELISA检测相应抗体, 证实二者间有交叉免疫反应. Mannset al报告85%的AIH-2患者血中的抗-LKM-1能与HCV E1蛋白310-324位氨基酸序列及CYP2D6抗原254-271位氨基酸序列发生免疫沉淀反应. 上述研究表明, HCV蛋白与细胞色素P450间存在抗原的分子模拟, 这为HCV感染易并发自身免疫寻找到客观依据. 由于HCV蛋白与细胞色素P450抗原存在交叉免疫, 这样HCV感染后可以通过一系列机制激活T细胞和B细胞, 引起自身免疫性肝炎[1-2].

然而, 临床上也有一些资料并不支持HCV感染与自身免疫性肝炎的相关性. 首先不能完全排除HCV感染和自身免疫性肝炎同时存在的偶然性; 其次病毒感染的动物模型也未发现并发自身免疫性肝炎. 尽管HCV蛋白与细胞色素P450间存在抗原的分子模拟, 但这些交叉反应能否引起自身免疫性肝病还存在争议. Lenzi et al[10]第一个报告抗-LKM-1阳性的慢性肝病患者中存在令人难忘的高HCV感染发生率, 认为HCV感染在诱导AIH-2发生中起一定作用, 但未能提供直接证据.对英国25例血清抗-LKM-1阳性的患者进行调查后也未能证实HCV感染与AIH-2存在任何联系[11].

总之, 慢性丙型肝炎存在自身免疫现象, 与自身免疫性肝炎(尤其是AIH-2)存在某种关联.然而自身免疫性肝炎是由于HCV感染所诱发, 还是与慢性丙型肝炎重叠存在的一种现象, 目前尚无定论.

备注

$[Footnotes]

参考文献

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