修回日期: 2004-09-29
接受日期: 2004-10-08
在线出版日期: 2004-10-15
N/A
引文著录: 聂青和. 丙型肝炎病毒慢性感染与肝癌相关性研究. 世界华人消化杂志 2004; 12(10): 2395-2400
Revised: September 29, 2004
Accepted: October 8, 2004
Published online: October 15, 2004
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2004; 12(10): 2395-2400
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v12/i10/2395.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v12.i10.2395
本世纪初病毒学家们就认识到病毒能引起癌症, 1911年Rous发现一种滤过性因子能引起鸡的肿瘤, 这就是Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus, RSV). 该病毒为一种RNA逆转录病毒. 大约20年后, Shope发现了另一种与肿瘤有关的DNA病毒-兔疣头瘤病毒. 但由于缺乏更多的资料说明其他病毒与各种肿瘤之间的关系, 尤其缺乏各种人类癌症与病毒相关的资料, 致使Rous放弃了他早先开始的病毒与肿瘤关系的研究.
第一个逆转录病毒-人类T细胞白血病病毒(HTLV)的发现, 再次激起了学者对病毒感染与肿瘤发生关系研究的兴趣. 初步结果显示, 病毒感染与20%以上的人类肿瘤的发生有关[1]. 目前, 已知与人类肿瘤发生有关的重要病毒、相关肿瘤及相关强度(表1).
| 病毒 | 相关肿瘤 | 相关强度 |
| DNA病毒 | ||
| EBV | Burkitt | + + + + |
| 鼻咽癌 | + + + | |
| 霍奇金病 | + | |
| HPV | 宫颈癌 | + + + |
| 上皮黏膜癌 | + + | |
| HBV | 原发性肝癌 | + + + |
| RNA病毒 | ||
| HTLV | 白血病 | + |
| HIV | 卡波济肉瘤 | + + |
| 淋巴癌 | + | |
| 非霍奇金病 | ± | |
| HCV | 原发性肝癌 | + + + |
通过大规模的流行病学调查和分子生物学研究已证实乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、Epstein-Barr病毒(EBV)和人乳头瘤病毒(HPV)等与肿瘤的发生有关. 近十几年来又相继发现了两种人类逆转录病毒-HTLV和人类免疫缺陷病毒(HIV)与人类肿瘤的发生关系密切. 病毒引起肿瘤的详细研究有助于揭示肿瘤的发生机制以及开辟治疗和预防的新途径[2].
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是人类最常见的恶性肿瘤之一. 在世界范围内居男性最常见恶性肿瘤的第7位, 居女性第9位; 在中国被列为男性恶性肿瘤的第3位, 仅次于胃癌和食管癌. 全世界每年大约43.7万人被诊断为HCC, 其中约50%发生在中国. 多数HCC在发现时已进入进展期, 恶性程度高, 其5年存活率小于3%. 近年来的流行病学和实验室研究表明, HCC的主要发病因素有HBV或HCV慢性感染、黄曲霉素B1(aflatoxin B1, AFB1)的摄入以及酗酒[2-3]. 在我国, HBV、HCV慢性感染是一种最常见的致病因素, 在启东和广西地区还有AFB1摄入这一因素同时存在.
HBV在肝癌病因学中的重要作用已众所周知[4], 然而在肝癌高发区日本, 自积极开展乙型肝炎的免疫预防以来, 乙型肝炎的发病率已逐渐下降. 可与预期相反, 肝癌的发病率和死亡率反而上升, 特别是在男性人群. Okuda et al报道大阪地区男性肝癌的发病率, 1966-1968年为16.3/10万人群/年, 1981-1982年上升至34.2/10万人群/年. 肝癌占尸检恶性肿瘤的构成比, 1958-1959年为5.7%, 1982年上升至14.0%. 同期另一个显著的变化, 是单纯肝硬化向合并肝癌的肝硬化的转变. 1958-1961年单纯肝硬化与合并肝癌的肝硬化之比在尸检时大致相等, 1980-1983年合并肝癌的肝硬化则是单纯肝硬化的两倍以上.
进一步调查发现, HBsAg阴性肝癌病例的增加是日本肝癌发病率和死亡率上升的主要原因. HBsAg阳性肝癌在全部肝癌中的构成比, 1970年代以免疫沉淀技术检测占40%, 1980年代以较敏感的方法检测却不到20%. 每年每10万人群中肝癌的死亡率, 在HBsAg阳性组于1968-1977年为3.9, 1984-1985年为4.0, 肝癌的死亡率并无明显增加. 但HBsAg阴性的肝癌多不存在隐匿性HBV感染, 如1988年Sakamoto et al报道, 以斑点杂交技术检测日本国立癌症中心医院于1970-1987年手术切除的肝癌标本79例, 结果血清HBsAg阴性的肝癌, 92.5%(49/53)的病例在其肝组织中检不出HBV DNA.
在肝癌低发区如美国和西欧, 也有与日本类似的一些发现. HBV免疫标志物阳性的肝癌占全部肝癌的比例不到1/4. HBV免疫标志阴性的肝癌, 除其中部分与酒精性肝硬化和血色病等有关外, 多数病例缺乏明确的致癌因素. 美国和意大利的调查也发现, 伴肝硬化肝癌的发病率在升高.最近, 对HBV血清免疫标志物阴性肝癌患者的肝组织, 以分子杂交法检测, 有75-100%病例测不到HBV DNA; 以PCR法检测, 也有50-90%病例测不到HVB DNA.
临床流行病学调查发现的另一现象是输血史与肝癌的发生有着一定联系[2,5]. 如Tsukuma et al统计分析大阪地区299例肝癌和266例非肝癌对照, 经年龄、性别及其他重要因素调整后, 发现输血与肝癌有显著关联性, 相对危险度为4.3(95%可信区间为1.9-9.6). 日本肝癌研究组于1990年公布的资料表明, 23%(777/3 377)的肝癌病例曾有输血史, 其中63.2%的病例是在肝癌诊断10年以前输的血. 因此, 认为HBsAg阴性肝癌发病率的上升, 可能与第二次世界大战期间由于众多伤员接受大量输血PT-NANBH发病率增高有关. 继后的调查发现, 抗-HCV阳性肝癌病例的输血史远较抗-HCV阴性肝癌病例多见, 进一步证实了既往输血与肝癌发生有关(表2).
| 组别 | HBV-M(+) | HCV-M(+) | HBV＆HCV-M(+) | HBV＆HCV-M(-) |
| 慢性肝炎 | 2.9 (7/242) | 49.0 (98/200) | 50.0 (6/12) | 45.2 (28/62) |
| 肝硬化 | 5.5 (6/110) | 42.5 (45/106) | 23.3 (3/13) | 26.4 (14/53) |
| 肝癌 | 4.7 (3/64) | 38.8 (31/80) | 50.0 (6/12) | 20.0 (5/25) |
| 合计 | 3.8 (16/416) | 45.1 (174/386) | 40.5 (15/37) | 33.6 (47/140) |
大量血清流行病学调查发现, 抗-HCV在肝癌中的检出率很高, 与其在健康人群(0.5-2.1%)形成鲜明的对比. 肝癌中抗-HCV的阳性率, 以乙型肝炎的低发区如日本和欧洲国家较高(58-76%), 而在美国、南非和乙型肝炎的高发区以及我国大陆以及台湾则相对较低(20-53%). 同时发现, 相当部分(12-75%)HBsAg阳性的肝癌同时抗-HCV也阳性, 从而使人们考虑HCV和HBV存在协同致癌作用的可能性. 为增加调查结果的准确性, 继后应用新一代的检测方法作了些深入研究, 使从免疫学和分子生物学两方面进一步证实HCV感染和肝癌的发生存在流行病学相关性(表2-4).
| 国家地区 | 报告年份 | 肝癌患者 | 合计 | 献血员 | |
| HBsAg(+) | HBsAg(-) | ||||
| 意大利米兰 | 1989 | 54 (22/41) | 70 (64/91) | 65 (86/132) | - |
| 意大利巴勒摩 | 1989 | 58 (18/31) | 79 (134/169) | 76 (152/200) | 0.87 |
| 意大利罗马 | 1991 | 28 (15/53) | 72 (82/114) | 58 (97/167) | - |
| 法国巴黎 | 1991 | 75 (9/12) | 57 (20/35) | 58 (32/55) | 0.68 |
| 西班牙巴塞罗那 | 1989 | 56 (5/9) | 77 (67/87) | 75 (72/96) | 0.50 |
| 美国迈阿密 | 1990 | 61 (11/18) | 49 (20/41) | 53 (31/59) | 0.5-1.4 |
| 美国洛杉机 | 1992 | - | 30 (9/30) | 50 (23/46) | - |
| 美国洛杉机 | 1990 | 45 (10/22) | 17 (5/29) | 29 (15/51) | - |
| 南非约翰尼斯堡 | 1990 | 26 (47/184) | 32 (63/169) | 29 (110/380) | 0.7 |
| 日本长野 | 1990 | 35 (10/29) | 94 (51/54) | 73 (61/83) | 1.3 |
| 日本大阪 | 1992 | 32 (12/28) | 88 (78/89) | 71 (90/127) | - |
| 日本福岛/山犁 | 1992 | 17 (4/23) | 74 (43/58) | 58 (47/81) | 1.3 |
| 中国台北 | 1990 | 17 (7/42) | 63 (15/24) | 33 (22/66) | 0.95 |
| 中国高雄 | 1992 | 12 (12/99) | 45 (13/29) | 20 (25/128) | - |
| 中国北京 | 1992 | 43 (15/35) | 29 (5/17) | 38 (20/52) | 2.10 |
| 中国西安 | 1995 | 32 (24/756) | 28 (15/53) | 30 (39/129) | 1.9 |
| 国家地区 | 报告年份 | HBsAg(+)组 | HBsAg(-)组 | 合计 |
| 意大利巴勒摩 | 1992 | 31(5/16) | 78 (38/49) | 66 (43/65) |
| 法国巴黎 | 1993 | - | 50 (12/24) | - |
| 西班牙帕普罗那 | 1992 | - | - | 62 (42/68) |
| 美国洛杉矶 | 1992 | - | - | 52 (24/46) |
| 日本长野 | 1992 | 20 (4/20) | 100 (20/20) | 60 (24/40) |
| 日本福岛/山梨 | 1992 | 35 (8/23) | 86 (50/58) | 75 (58/81) |
| 中国台北 | 1992 | - | 61 (19/31) | - |
| 中国北京 | 1992 | 64 (14/22) | 50 (5/10) | 59 (19/32) |
| 中国北京 | 1993 | - | - | 49 (66/135) |
| 中国重庆 | 1992 | 29 (20/68) | 56 (14/25) | 37 (34/93) |
| 中国成都 | 1993 | 17 (4/24) | 58 (14/24) | 38 (18/48) |
一些应用病例对照和危险度分析方法的研究表明, HCV和HBV均是肝癌的独立危险因素, HCV的作用似更强, HCV和HBV可能具有协同致癌效应[6]. 意大利一项研究提示, 抗-HCV阳性和HBsAg阳性的经多元回归调整之后的相对危险度, 肝癌患者是对照组的77倍.
酒精被认为是肝癌的间接致病因素, 他能增加机体对肝脏致癌物的敏感性. 近年欧洲等工业化国家的调查发现, 抗HCV的阳性率在继发于酒精性肝硬化的肝癌中也很高(56-77%), 且高于酒精性肝硬化(36-39%)和酒精性肝炎(18%). 这一现象提示, 酒精性肝炎的病因在于酗酒, 而饮酒者肝硬化和肝癌的发生则可能与HCV感染有关.
在丙型肝炎的特异性检测方法建立之前, 临床随访观察就发现PT-NANBH(非甲非乙型肝炎)较乙型肝炎的慢性化机率高、预后差[7]. 1982年Kiyosawa et al对70例PT-NANBH和20例输血后乙型肝炎, 以ALT水平、判断病程并随访1年以上. 结果在急性PT-NANBH中, 病程超过6 mo者占65.7%(46/70), 超过1年者占45.7%(32/70). 而输血后乙型肝炎, 除2例死于暴发性肝炎以外, 其余18例均于3 mo内恢复. 1988年瑞典Mattsson et al随访37例由输血或注射丙种球蛋白所致的NANBH, 发现初发肝炎时有35%(13/37)病例出现早期肝硬化组织学改变, 5年后肝活检的5例中就有3例存在肝硬化.
迄至1989年, 继发于HANBH的肝癌全球已有6例个案报道. 因为当时没有特异性检测方法, 这些NANBH的诊断是依据血清ALT升高、HBV免疫标志物阴性, 并排除其他已知原因的肝炎. 其中, 1984年日本Kiyosama et al报告的1例资料较为完整, 患者第5-15年内先后做过5次肝活检, 死后进行了尸检, 完整地观察到急性PT-NANBH向慢迁肝、慢活肝、肝硬化和肝癌转各阶段的病理改变. 1987年美国Cohen et al报告的1例, 则较可靠地除外了隐匿性HBV感染. 患者为48岁男性, 于慢性NANBH之后第8年发生肝癌, 经Southern杂交检测血清、肝癌及非癌组织中的HBV DNA, 结果均为阴性.
丙型肝炎的特异性检测方法建立之后, 长期临床随访资料尽管迄今尚不多, 但足可以有力说明HCV自然清除少见, 有易向肝硬化和肝癌演变的趋势, 如日本Yousuf et al选择符合下列条件的慢性丙型肝炎111例: (1)肝活检证实为慢性肝炎; (2)血清抗C100和抗HCV-2(ELA-2和RIBA-2法)均为阳性; (3)血清HBsAg和自身抗核抗体均为阴性; (4)无酒精中毒; (5)随访期间未行抗病毒治疗.对此111例进行平均8.8(5-15年)的生化、血清学和组织学等随访, 对其中20例同时以PCR法检测了血清HCV RNA. 至随访结束时, 抗-HCV-2无1例转阴, 抗-C100仅4例(3.6%)转阴(其中2例仍有病毒血症). 血清ALT抗C100和HCV-RNA均转阴的2例恢复正常, 对全部HCV标志持续阳性的62例反复做过肝活检. 结果, 组织病理改善者仅4例(6.5%), 无变化者占19例(30.6%), 恶化者39例(62.9%), 有6例(9.7%)和16例(25.8%)分别发展成肝硬化和肝癌, 慢性肝炎发展至肝硬化平均为5.6年, 发展至肝癌平均为9.5年. Yano et al1993年报告慢性丙型肝炎(慢丙肝)和慢性乙型肝炎(慢乙肝)的对比随访研究, 经平均8.7年的观察, 发现155例慢丙肝中分别有29.7%、14.8%的病例发展成肝硬化和肝癌, 仅2.6%的病例可被认为临床治愈. 173例慢乙肝中则只有17.3%和4.6%的病例发展成肝硬化和肝癌, 而却有38.2%的病例被临床治愈. 表明慢丙肝较慢乙肝的预后差, 更易发展成肝硬化和肝癌[8]. HCV携带者与HCC关系(表5-7).
| <20% | 20-50% | >50% |
| 英国 | 莫桑比克 | 日本 |
| 希腊 | 突尼斯 | 意大利 |
| 中国大陆 | 马达加斯加 | 西班牙 |
| 中国香港 | 南非 | 塞内加尔 |
| 泰国 | 卢旺达 | 沙特阿拉伯 |
| 中国台湾 | 法国 | |
| 印度南部 | 葡萄牙 | |
| 巴基斯坦 | 奥的利 | |
| 瑞士 | ||
| 瑞典 | ||
| 朝鲜 | ||
| 巴西 | ||
| 美国 |
| 来源 | 抗HCV阳性率(%) |
| 欧洲 | 28-75 |
| 美国 | 29-41 |
| 日本 | 60-80 |
| 远东 | 6-55 |
| 非洲 | 29-58 |
| 献血员 | 0.5-2.2 |
| 地区 | 病例数/对照数(n) | 相对危险性(%) |
| 美国 | ||
| 迈阿密 | 87/200 | 134.0 |
| 洛杉矶 | 51/128 | 10.5 |
| 非洲 | ||
| 南非 | 380/152 | 61.5 |
| 塞内加尔 | 80/136 | 19.8 |
| 欧洲 | ||
| 意大利 | 212/212 | 68.1 |
| 希腊 | 185/467 | 6.3 |
| 亚洲 | ||
| 日本 | 91/410 | 52.3 |
| 中国台湾 | 128/384 | 6.9 |
但是, 上述统计学数据仅说明在HCC患者中HCV感染较为集中, 提示HCV感染与HCC发生有某种关联, 但不能作为这种嗜肝病毒致癌性的确切证据. 长期的追踪随访研究, 包括转基因动物在内的实验室研究以及未来的应用病毒疫苗进行临床干预研究将提供更有价值的资料.
不同基因型的HCV在肝癌病因学中所起的作用有无差别, 目前尚未肯定. 流行病学资料显示, 虽然日本和美国自然人群中的HCV感染率大致相同, 但日本HCV相关性肝癌的发生却显著高于美国. Kaneko在1991年日美两国召开的HCV与肝癌会议上提出, 这种差异可能与HCV的异质性有很大关系. 最近, 对不同地区、不同肝病人群中HCV基因分型的一些初步研究, 也提示不同基因型HCV的临床效应并不相同, 与肝癌的发生似也有一定内在联系, 如Yamada et al应用5'-NC区引物的分型PCR法研究, 表明HCV的基因型与疾病的转归有关联, 感染Ⅱ型HCV患者的预后可能性较差. Takada et al应用NS5区引物的PCR-RFLP和PCR-SB法研究, 发现52例肝癌患者中的HCV有41例(79%)均为K1(相当于Ⅱ)型, 其中来自中国的2例和西班牙的7例均为K1型. Honda et al从5例肝癌组织中分别克隆出5株HCV部分CDNA(5'-NC、C、E1和E2/S1区)片段, 核苷酸序列同源性比较表明此5株均属于Ⅱ型. 国内北京医科大学以5'-NC区引物的PCR-RFLP法研究, 14例广西有癌患者中的HCV, 也均属于Ⅱ型. Okamoto et al应用区引物的分型PCR法调查献血员和不同肝病共250例中的HCV基因型, 结果17例肝癌虽以Ⅱ型感染多见(47%), 但I型(11%)、Ⅲ型 (18%)也占相当的比例, 与献血员及其他肝病比较似无多大差别. 这种差异或许与分型方法不同有关, 今后亟需统一分型标准, 广泛开展国内外协作, 进行多中心的临床分子流行病学联合调研, 和不同基因型HCV感染的临床随访等研究, 进一步阐明这一问题[9].
从血清HCV浓度来看, 不同慢性肝病和献血员之间的病毒复制水平似有量的差异. 如Hagiwarn et al报道血清HCV RNA的对数变换拷贝数, 肝癌(7.9±0.7, n = 15)、肝硬化(7.8±0.7, n = 12)、慢活肝(7.9±0.8, n = 48)和慢迁肝(7.3±1.1, n = 20)明显高于无症状献血员(5.4±2.0, n = 9)(P <0.01). 说明晚期肝病的HCV复制水平较高, 而病毒复制水平增高在肝损伤和肝病的进展过程中可能起着重要作用. 肝癌患者不仅血清中持续存在HCV RNA, 而且肝癌和癌旁组织中均可检出HCV基因组RNA和复制中间体RNA(负链RNA), 证明肝癌组织中确有HCV复制. 血清HCV RNA与同病例的癌与癌旁的HCV序列(C/E, NS3)比较, 并无差别.
晚近资料表明, HCVⅡ(Ib)型与肝癌相关性更密切. 有人通过调查表方式研究14个医院中慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者HCV亚型. 在每个医院中, 除个别外, 肝硬化及肝癌患者中1b相关亚型(包括1b和2a或2b混合型)的流行率高于慢性肝炎患者. 在所有14个医院的总结资料中, 发现有慢性肝炎的1 922例, 伴有HCV 1b相关亚型的有1 370例(占71.2%). 在356例肝硬化及426例肝癌病例中, 伴有1b相关亚型的分别占79.8%、80.5%. 肝硬化及肝癌患者HCV 1b亚型发生率显著高于慢性肝炎患者, 而在肝硬化及肝癌患者中无显著差异. 这些结果提示, 虽然还不很清楚HCV 1b亚型特性, 但其致癌性比2a、2b亚型更强. 有人发现, 与HCVI型相比, Ⅱ型感染显著增加了肝癌危险性(RR=3.8, 95% CI=1.0-11.9).
HCV与HBV协同致癌作用报道. 有人对台湾省128例肝癌患者和384例年龄、性别, 配对的对照组进行了研究. 肝癌患者中HBsAg和抗-HCV的阳性率明显高于对照组(P <0.001). HBsAg和抗-HCV是肝癌重要的危险因子(相对危险性分别为13.96、27.12). 当HBsAg和抗-HCV同时存在时, 肝癌的危险性显著加至40.05. 有人在南非收集了231例黑人肝癌患者血样, 并与4家医院中对照患者进行了配对比较. 结果与无HBV或HCV感染血清学证据的人群相比较, 仅HBsAg阳性者发生肝癌的危险性增加达6.6倍. 乙肝与丙肝标志物同进存在时, 在增加肝癌危险性方面有一个协同作用(RR为82.5). 有人报道, HBV和HCV重叠感染引起的肝硬化患者发生肝癌的机率比非病毒所致的肝硬化患者高6.3倍. 研究表明, HCV与酒精协同作用[10]. 有人发现, 抗-HCV阳性率在有或无肝癌的酒精性肝硬化患者中显著的差异(76.6% vs 38.7%, P <0.01), 在原因不明肝硬化的肝癌患者抗-HCV阳性率为81.4%, 与单纯性肝硬化77.5%相似, 因此认为HCV可能是酒精性肝硬化患者发展为肝癌的关键因子. 有人检测了204例HBsAg阴性, 而抗-HCV阳性的肝硬化患者, 发现酗酒者肝癌发生率(10年、20年、30年分别为4.8%、49.4%、74.8%)比非酗酒者明显低(0%、21%和23.3%, P <0.01). 酗酒者进展成肝硬化时间为22.4±4.4年, 明显短于非酗酒者(28.4±3.9年, P <0.01). 在法国由酗酒所致的HCC伴肝硬化患者中, 41%存在抗-HCV阳性, 而未发生肝癌的肝硬化患者中为23%阳性, 提示HCV感染与酗酒有协同致癌作用.
HCV的致癌机制尚不明确, HCV在体内不断变异的意义不可能仅在于逃避宿主免疫清除, 而在体内长期贮存与复制, 造成持续的慢性感染, 肝细胞变性坏死与再生的反复发生. 一些证据提示还可能与HCV的直接细胞毒作用和宿主介导的免疫损伤有关. 反复再生的肝细胞可能不断积累细胞基因的突变, 最终发生恶性转变[11].
在实验动物及人类中发现的胰岛素样生长因子Ⅱ(IGFⅡ)与肝癌发生有关. Rosmorduc et al通过半定量RT-PCR方法分析了HCV相关的慢性肝炎、肝硬化、肝癌患者肝脏中成人P1和胚胎P3、P4、IGFⅡ促进子转录体水平. 从正常到CAH和肝硬化, 成人P1促进子转录体逐渐增加, 但5/7例肝癌患者肿瘤区未能检出P3促进子的转录体, 而却在CAH的所有肝硬化患者中大量表达. 3/9例CAH和大多数肝硬化患者中胚胎P4促进子水平高. 尽管从转录体中所获促进子表达水平在肝癌中比肝硬化中低, 但也能检出. 肝癌患者中胚胎型 P3、P4促进子活性在非癌组织高于癌组织. 通过增生细胞核抗原(PCNA)基因表达发现, IGFⅡ转录体表达与细胞有丝分裂活性相关. 从正常到CAH到肝硬化PCNA, mRNA水平逐渐增加, 肝癌患者的癌组织及非癌组织中IGFII转录体持续高水平, 显示CAH及肝硬化中IGFⅡ转录体的增加, 伴随这些样本中细胞有丝分裂活化[12]. Shimizu et al研究表明, HCV复制可介导TGFa、IGFⅡ共同表达, 可作为肝癌起始因子. 并且, HCV致癌作用可能与HCV核心蛋白与肿瘤坏死因子受体(TNF-R)结合有关.
研究表明, HCV核心蛋白可激活Fas介导的细胞凋亡机制而引起肝实质损伤, 继而导致肝细胞修复性增生[13]. 肝细胞更新的加速为其他致癌因子的作用提供了更多机会, 这可能是HCV促进肝硬化中HCC发生的重要机制之一[14]. 此外, HCV核心蛋白分子中含有2个保守的核定位信号和1个DNA结合位点, 提示其具有基因调节功能. 已有报道指出, HCV核心蛋白具有协同H-ras各c-myc转化大鼠胚胎原代成纤维细胞的能力及抑制p53蛋白及其下游基因表达的活性, 应用HCV NS-3序列转染HIH3T3细胞也能使其转化. 此研究工作将会是HCV致HCC发生机制研究的热点之一[15].
最近Moriya et al成功地建立HCV C蛋白转基因小鼠肝癌模型. 对转HCV-C基因的小鼠进行长期的观察发现, 早期可观察到与丙型肝炎肝组织改变相一致的肝脂肪变性, 到16 mo时则可观察到肿瘤. 起初为含脂肪小滴的腺瘤, 进而在腺瘤中发生低分化肝细胞癌结节, 不含脂肪小滴, 形态也和HCV引起的肝癌相一致. Chang et al用HCV-C及NS3转染NIH3T3细胞, 当C蛋白及NS3高表达时, 可使细胞转化并发现HCV NS5A在肝细胞内可发挥转录活化功能, 通过破坏PKR(RNA-dependent protein kinase)抑制PKR抗病毒和抗肿瘤作用, 以及影响细胞正常生长, 出现细胞过度增生. 因此HCV的致癌作用可能是多种HCV蛋白参与, 在漫长炎症过程中形成的结果[16-17].
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