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世界华人消化杂志. 2004-01-15; 12(1): 209-211
在线出版日期: 2004-01-15. doi: 10.11569/wcjd.v12.i1.209
DC-SIGN对丙型肝炎病毒扩散的影响
冯志华, 卢丙仑, 李军, 张岩, 贾战生, 白宪光
冯志华, 卢丙仑, 李军, 张岩, 贾战生, 白宪光, 中国人民解放军第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 陕西省西安市 710038
基金项目: 国家自然科学基金资助课题, No. 30170822.
通讯作者: 冯志华, 710038, 陕西省西安市, 中国人民解放军第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心. fengzh@fmmu.edu.cn
电话: 029-3377752 传真: 029-3737377
收稿日期: 2003-08-23
修回日期: 2003-09-01
接受日期: 2003-10-07
在线出版日期: 2004-01-15

树突状细胞(dendritic cell, DC)是功能最强的抗原呈递细胞, 他可以有效地处理和呈递抗原的结构, 是免疫系统的哨兵. 然而近年发现的表达于DC表面的特异性细胞间黏附因子3结合非整合素分子(dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin, DC-SIGN), 则可能通过其对靶细胞的捕捉, 将病毒直接带到靶细胞附近, 增加感染机会, 使DC成为病毒的传播者. 阻断DC-SIGN捕获和呈递HCV病毒有望成为HCV传播感染的较有前景的治疗策略.

关键词: N/A
引文著录: 冯志华, 卢丙仑, 李军, 张岩, 贾战生, 白宪光. DC-SIGN对丙型肝炎病毒扩散的影响. 世界华人消化杂志 2004; 12(1): 209-211
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: August 23, 2003
Revised: September 1, 2003
Accepted: October 7, 2003
Published online: January 15, 2004

N/A

Key Words: N/A
0 引言

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的感染, 不仅能够引起急、慢性病毒性肝炎, 而且能够引起肝纤维化和肝细胞癌, 严重危害人民的生命健康. 与其他病毒性肝炎感染的结局不同, HCV感染具有较高的慢性化比例, 有时高达80％以上, 因而具有更大的危害性[1]. 目前尚无有效的预防和治疗措施. 主要是由于对HCV感染路径及慢性化机制的研究相对滞后[2]. 虽然有较多关于丙型肝炎慢性化机制研究的报道, 但除了病毒变异外, 其他因素了解甚少. 最近发现的树突状细胞表面特异性细胞间黏附因子3结合非整合素分子(dendritic cell-specific ICAM-3-grabbing nonintegrin, DC-SIGN, 已命名为 CD209)介导的艾滋病病毒(HIV)传播机制[3-4], 可能为揭示HCV体内扩散路径提供了新的思路.

1 DC-SIGN生物学特点

DC-SIGN是由美国斯坦福大学科学家于2000年首先发现的[4], 他们在了解HIV如何攻击细胞时查明, HIV患者毛细血管表层和淋巴结中树突状细胞(dendritic cell, DC)的表面具有一种特异性HIV-1结合蛋白, 这种蛋白由于自身结构的特点很容易使病毒渗入, 从而将这种蛋白命名为DC-SIGN.

业已证实, DC-SIGN是一种具有外源C型植物凝集素的Ⅱ型膜蛋白, 他专一地、大量地表达于成熟与未成熟的DC表面, 在免疫系统DC识别模式中起重要作用. DC-SIGN的天然配体为ICAM-3[5-6], 因此T淋巴细胞上表达的ICAM-3为早期的DC-T细胞相互作用奠定了基础, 使加工提呈的抗原可以被大量的T细胞受体(TCR)所识别. 同时他也与ICAM-2、HIVgp120和埃博拉病毒的受体发生功能上的相互作用, 从而介导DC通过血管内皮细胞. DC-SIGN包含一个Ca2+依赖性的碳水识别结构域, 他与ICAM-3的结合是Ca2+依赖性的, 能被甘露糖抑制, 这是C型植物凝集素的特点.

DC-SIGN的基因组结构定位于染色体19p13. DC-SIGN具有胞质尾的内化基序, 当其与可溶性配体结合后, 迅速内化, 表明是一种胞内受体, 具有选择性识别各类抗原并将其提呈T细胞的功能.

成熟和非成熟单核细胞源性及CD34+骨髓细胞源性DC都表达DC-SIGN, DC强大的抗原呈递功能除了与其独特的抗原处理功能有关, 还与他们通过DC-SIGN与静止/初始T细胞接触的功能有关. 原位检测发现, DC-SIGN表达于扁桃体、淋巴结和脾的T细胞亚群, 与其作为一个重要的DC-T细胞结合中介及激活T细胞的功能有关; DC-SIGN在易暴露于HIV-1的黏膜组织如直肠、子宫和阴道高表达, 处于防御病毒和抗原的第一防线. DC-SIGN是一种特异性表达于IL-4刺激单核细胞的分子, 其表达受许多细胞因子和生长因子的调节.

与此相同, 有学者发现了表达于肝窦状隙、胎盘毛细血管及淋巴结内皮细胞表面的DC-SIGN的受体DC-SIGNR, 且与DC-SIGN是同源异构体. DC-SIGNR在氨基酸序列上与DC-SIGN有77%相似, 也定位于染色体19p13. 2-3的30kb区域内. 鼠类DC-SIGN类似物为DC-SIGNR1, DC-SIGNR1表达于皮肤和脾, 编码C型植物凝集素, 与人DC-SIGNR和DC-SIGN高度相关. 恒河猴 Mac-DC-SIGN与人DC-SIGN有92%同源性, 具有人DC-SIGN的病毒传播功能.

众所周知, DC是功能最强的抗原呈递细胞, 他可以有效地处理和呈递抗原的结构, 是免疫系统的哨兵[7-22]. DC表面分子DC-SIGN则提示: DC是一把双刃剑, 一方面可以呈递抗原, 诱导免疫应答, 清除病毒; 另一方面, 通过DC-SIGN对靶细胞的捕捉, 将病毒直接带到靶细胞附近, 增加感染机会, 成为病毒的传播者[4]. 因此有人评论, 假若DC是皇冠的话, DC-SIGN就是皇冠上的明珠[23].业已证实, DC-SIGN参与了DC的迁移和与T淋巴细胞的相互作用. DC-SIGN是HIV-1膜蛋白gp120与DC结合的受体, 能特异性捕获HIV-1病毒, 增强表达CD4和辅受体的靶细胞被感染, 在HIV-1感染中起着非常重要的作用. HIV-1感染启动位置的DC可通过DC-SIGN有效捕获抗原gp120[24], 并在体内起库存HIV的作用, 使HIV在转移并寻找Ｔ细胞的旅途中不受免疫系统的任何盘查和打击. DC对HIV-1的捕获完全是DC-SIGN依赖性的, DC-SIGN抗体可以阻断这一过程的发生, 从而抑制HIV-1感染.

DC-SIGN再通过一种IN TRANS机制, 将捕捉到的HIV传递给允许病毒复制的靶细胞－表达ICAM-3的T细胞[3,25]. DC-SIGN与HIV gp120和T细胞表面ICAM3的结合不在同一位点上. 而且, 在病毒滴度较低的条件下, 只有DC-SIGN存在时T细胞才被感染. 这一发现解释了以前报道的, 对感染的敏感性与DC摄取病毒能力之间的矛盾[26]. DC捕获黏膜部位的HIV-1病毒颗粒并将其呈递给CD4+ Th细胞的过程涉及DC-SIGN与HIVgp120的高亲和性相互作用及病毒内化.

研究还发现, 表达于胎盘毛细血管内皮细胞的DC-SIGN受体(DC-SIGNR), 也能与HIV膜蛋白gp120结合, 因此, 能使HIV很容易由母体传给胎儿, 可有效地促进病毒感染T细胞. DC-SIGN也可与CMV、登革热病毒、埃波拉病毒等结合[27-31], 在这些病毒的传播中起重要的作用.

2 DC-SIGN与HCV感染

值得注意的是, 2003年2月法国科学家Lozach et al[32]的最新研究发现, DC-SIGN也是HCV的受体, 即HCV E2蛋白可通过其甘露聚糖成分与DC-SIGN结合. 而DC-SIGN的受体(DC-SIGNR)是在肝脏、毛细管和淋巴结中的内皮细胞的表面发现的[3]. 表明这些受体可能与负载病毒的DC-SIGN相互作用, 促进该病毒感染靶细胞和/或通过毛细管穿越母婴界限. Bain et al[33]先前的研究也发现DC本身可能储存病毒. 这些均提示: 在HCV感染中, 可能也存在通过DC-SIGN进行的病毒保护、病毒转运以及促进病毒感染靶细胞的路径. DC也可能是HCV感染的传播者. DC的这种通过DC-SIGN或类似DC-SIGN的分子将其他病原体传递给靶细胞的作用是以前所没有考虑到的. 弄清上述问题, 将有助于阐明HCV感染靶细胞的路径和慢性化的机制, 可望为丙型肝炎的防治提供新的思路和理论依据.

近期, 美国学者Gardner et al[34]也在肝脏淋巴结内发现了与DC-SIGN同源的细胞内黏附分子3结合整合素(L-SIGN). 他们进一步的实验表明, L-SIGN和DC-SIGN能够地与HCV感染者血清特异性结合, 这种结合由HCV外膜糖蛋白E2介导, 能被特异性抑制因子阻断, 如: 甘露聚糖、钙螯和剂以及针对SIGN分子的外源凝集素决定簇抗体等. 因此, L-SIGN代表HCV肝内特异性受体, L-SIGN和DC-SIGN可能在HCV感染和免疫中起重要的作用.

与此同时, 美国宾夕法尼亚大学Pohlmann et al[35]也证实DC-SIGN和DC-SIGNR是两个有关联的C型凝集素相关膜分子, DC-SIGN表达在一些DC上, DC-SIGNR通常存在于某些内皮细胞, 包括肝脏窦状间隙内皮细胞. 他们还发现: 可溶性HCV E2糖蛋白和表达HCV E1、E2嵌合形式的假型逆转录病毒可与表达DC-SIGN和DC-SIGNR的细胞系和最初的人内皮细胞有效结合, 但不与其他C型凝集素结合. 而且可溶性E2可与人类成熟或未成熟单核细胞来源的树突状细胞(monocyte-derived dendritic cells, MDDCs)结合. E2与未成熟的MDDCs的结合依赖于DC-SIGN的存在, 而与成熟的MDDCs的结合不完全依赖于DC-SIGN. 这些结果支持: 其他细胞表面分子可能也与HCV糖蛋白(E1, E2)相互作用. 从而他们推测, 可能通过DC-SIGN、DC-SIGNR捕捉并传递病毒到肝脏以及调整DC功能, 促进了HCV感染的持续存在.

总之, DC-SIGN是DC研究领域中又一新热点, 也是HCV感染机制研究的一个意外收获. 有关DC-SIGN的基础研究已很深入, DC-SIGN单抗被研制开发, 这些研究将有助于进一步阐明DC-SIGN在HCV传播和感染病理中的作用. DC-SIGN为HCV治疗措施和预防性疫苗的研究提供了新的思路, 针对DC-SIGN的抗HCV治疗尚处于实验室研究阶段, 阻断DC-SIGN捕获和呈递HCV病毒有望成为HCV传播感染的较有前景的治疗策略.

编辑: N/A

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