文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-09-15; 11(9): 1460-1464
在线出版日期: 2003-09-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i9.1460
肝移植后乙型肝炎病毒再感染相关因素的研究进展
王永刚, 王宇明
王永刚, 王宇明, 中国人民解放军第三军医大学西南医院全军感染病研究所 重庆市沙坪坝区 400038
通讯作者: 王宇明, 400038, 重庆市沙坪坝区, 中国人民解放军第三军医大学西南医院全军感染病研究所. wym417@mail.tmmu.com.cn
电话: 023-68754141 传真:023-65334998
收稿日期: 2003-01-04
修回日期: 2003-01-10
接受日期: 2003-01-18
在线出版日期: 2003-09-15

目前, 全球约有3亿5千万人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV), 近50 %的感染者出现临床症状, 约有5 %发展为肝炎肝硬化, 而每年因HBV感染而死亡的人数近一百万. 对HBV相关的终末期肝病, 根治一直是世界性难题, 近年来, 原位肝移植(OLT)的成功开展无疑为此类患者带来了曙光. 但如果不给予一定的预防措施, 其OLT后HBV再感染率可高达58-83 %, 最高可达90 %. 文献资料显示, OLT后HBV再感染发生可能与术前HBV复制状态、抗HBV药物应用前后病毒变异、免疫抑制剂及糖皮质激素的应用、肝外组织HBV存在情况等因素有关. 本文就近年来相关的研究进展作一综述.

关键词: N/A
引文著录: 王永刚, 王宇明. 肝移植后乙型肝炎病毒再感染相关因素的研究进展. 世界华人消化杂志 2003; 11(9): 1460-1464
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: January 4, 2003
Revised: January 10, 2003
Accepted: January 18, 2003
Published online: September 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

在乙型肝炎患者OLT研究热点中, 手术本身已不是难题, 而肝炎病毒的再感染问题越来越受到广泛关注[1]. 我国于1977年开展首例肝移植, 自1993年后, 尤其是最近几年, 肝移植得到了迅速发展[2,3]. 但如果不给予一定的预防措施, 其OLT后HBV再感染率可高达58-83 %, 最高可达90 %[4]. 目前我国肝移植对象主要是乙型肝炎病毒感染的终末期肝病患者, 考虑到欧、美、日等国家HBV常为成人期感染, 而我国则以母婴传播为主, 前者较易清除病毒, 而后者更易发生免疫耐受, 故我国OLT后HBV再感染成为我国OLT事业的最大挑战. 尽管自1978年起乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)以及1993年后核苷类似物等抗病毒制剂的推广应用, 由于病毒变异及耐药性逃逸株形成等, HBV再感染率仍未得到有效控制, 并成为影响乙型肝炎患者OLT后长期存活的重要原因之一[5-7].

1 肝移植后HBV再感染

国外文献大多仅将肝移植后患者血清HBsAg或HBV-DNA阳性作为再感染诊断标准[8]. 按我国2001年中华病毒性肝炎的防治方案, 肝移植术后HBV再感染的诊断, 至少需要具备以下4项中的1项: (1)血清HBsAg阳性; (2)血清HBV-DNA阳性; (3)血清HBcAb-IgM阳性; (4)肝内HBsAg和/或HBcAg阳性. 移植肝HBV再感染的病理学特征是融合的肝细胞气球样变, 进而出现溶解性坏死, 甚至小叶崩解, 门静脉周围纤维组织增生, 肝细胞内有淤胆现象, 但炎性细胞浸润并不明显, 几乎所有肝细胞免疫组化染色HBsAg及HBcAg均阳性. 临床症状可表现为迁延型及暴发型肝炎.

近年来, 随着抗病毒药物的推广应用, 包括乙型肝炎疫苗、HBIG、干扰素及核苷类似物如拉米夫定(LAM)等单独或联合应用, HBV再感染已得到不同程度的控制, 但HBV再感染仍有发生, 而且发生HBV再感染后患者生活质量及生存率明显下降[9-16]. 但目前对HBV再感染率的报道并不一致, 可能与研究对象、围手术期的处理及术后治疗方案等不同有关.

Steinmuller et al [5]报道, 乙型肝炎肝移植后5 a生存率HBV再感染组 (69 %)及HCC组(60 %)较其他组显著降低(P <0.01); 而合并HCV/HDV感染的肝移植患者, 其生存率却稍好于单纯乙型肝炎感染患者, 但无显著性差异 (P >0.05); 术前HBV-DNA阳性与HBV-DNA阴性患者术后5 a生存率无显著性差异(P >0.05), 但术前HBeAg阳性常预示生存率降低(P <0.05 vs HBeAg阴性组). 在无联合抗病毒措施情况下, 再感染所致的移植肝损害很明显; 而加服抗病毒药物后则有所改善, 2 a生存率从第一时期(1988-1993年)的85 %增加到第三时期(1997-2000年)的94 %(P <0.05), 两个时间段2 a HBV再感染率分别为 42 % 及 8 % (P <0.05). 而Seehofer et al [17]在对179例乙型肝炎OLT患者进行分析后发现, 虽然所有患者均接受了HBIG预防性治疗, 术后1、3及5 a的HBV再感染率分别为33 %、43 %及44 %; 52 %的未接受抗病毒治疗的再感染患者在再感染后1 a内死亡; 肝移植后HBV再感染者移植肝1 a及3 a存活率分别仅有42 %及25 %.

郑树森et al [18,19]通过分析40例乙型肝炎相关肝病接受OLT后存活2 mo以上的患者, 术前HBsAg均阳性、HBV-DNA阳性1例、HBeAg阳性10例; OLT术后即开始服用LAM 100 mg/d. 但仍发现有6例(15 %)出现HBV再感染率; 其中6 mo再感染率为12.2%, 12 mo再感染率为23.5 %.

最近, Honaker et al [20]将患有乙型肝炎并接受肝移植的患者分为未接受/曾短期接受HBIG组、长期HBIG组、LAM/HBIG联合组, 发现3组HBV再感染率分别是100 %、21 %及0 (P < 0.001), 而随访期间生存率分别为50 %、71 %、100 % (P = 0.09).

2 HBV再感染的相关因素
2.1术前HBV的复制状态

尽管在肝移植前采取了免疫预防措施, 但多数学者认为术前HBV DNA阳性患者术后HBV再感染率较高, 建议在术前尽量用药使其阴转[1,18]. 另外, 手术前后抗病毒药物的应用亦将直接影响到HBV再感染率.

Seehofer et al [13] 对比了HBV-DNA阳性接受肝移植的患者术前抗病毒及术后的预防治疗后再感染情况. 共观察了74例HBV-DNA阳性并接受肝移植的患者. 术前选用LAM或泛昔洛韦治疗, 有40例术前未采取任何抗病毒治疗. 术前服用泛昔洛韦(1 500 mg/d)有17例, 服用LAM(150 mg/d)17例, 术后这34例患者均采用HBIG被动免疫, 抗体滴度维持在100 U/L以上, 并持续应用相应的抗病毒药物. 发现服用泛昔洛韦及LAM者HBV-DNA术前转阴率分别为30 %及71 %; 术前未服用抗病毒药组2 a后HBV再感染率为48 %, 相对于术前服用泛昔洛韦组55 %的再感染率并无统计学差异; 而术前LAM处理组仅有18 %的HBV再感染率. 因此认为, 移植前抗病毒药物的应用及移植后联合应用抗病毒药和被动免疫预防, 可使HBV再感染率明显下降. 亦有研究认为, 联合LAM/HBIG抗病毒治疗后, 术前HBV-DNA阳性与阴性者在术后HBV再感染率并无显著性差异[20].

国内有学者认为, 术前HBeAg状态与术后HBV再感染关系不大, 可能因为国外肝移植中心研究中部分是HCC, 而肝癌患者中整合到肝细胞中的HBV-DNA只有HBsAg是完整的, 因此很少产生HBeAg; 另外, HBV-DNA前C区突变, 亦可造成HBeAg分泌下降或分泌终止, HBeAg阴性并不总意味着HBV复制的停止, 这些患者HBV可能仍存在高复制状态[18].

2.2 耐药性病毒变异株的产生

多数研究认为, 移植前YMDD变异株存在及术后耐药性逃逸株的出现是导致HBV再感染的重要原因之一[21-25]. Rosenau et al [26]在其观察的21例患者中, 平均术前16.5 mo即开始服用LAM, 2例出现YMDD变异株的患者分别在OLT后 13 d及75 d发生了HBV再感染, 这可能与HBV变异株对LAM耐药有关.

Seehofer et al [8]报道34例肝移植因乙型肝炎复发而接受LAM治疗患者, 尽管均持续应用了HBIG, 但仍发展为HBV再感染. 不过发现在用LAM前, 21例患者曾用过泛昔洛韦并产生耐药, 在随访的12-49 mo期间, 发现19例(56 %)产生了LAM耐药株. Fontana et al [27]观察了33例术前HBsAg均阳性的乙型肝炎肝移植后患者, 在术后平均观察61 wk后, 有13例(40 %)LAM治疗患者发现病毒水平反跳, 而且证实是由于出现YMDD变异株所致. 而Malkan et al [28]在早些时候就发现单独使用LAM后, 有19 %(6/32)的患者因HBV YMDD变异而致病毒复制反跳.

新近Papatheodoridis et al [29]报道同样认为, LAM的用于OLT后HBV再感染仅在一定程度上有效, 一般在术后6 mo左右即可出现LAM耐药株; 而且单一应用LAM, HBV再感染率随时间延长而上升.

HBV S区变异株与其再感染亦可能有一定关系. Santantonio et al [30]对18例OLT后进行HBIG预防性治疗患者观察后, 发现有3例(17 %)在治疗期间出现HBV再感染及相应的肝炎症状, 优势病毒群体序列分析显示, HBV S区基因变异在核甘酸的587位点G变为A, 相应的氨基酸是甘氨酸(Glycine)变为精氨酸(Arginine)即G145A; 而pre-S2区移植前后则未发现一致性的序列变化. 因此认为, 长期应用多克隆的抗-HBs免疫预防可对G145A S基因突变株有选择作用, 使其成为与移植肝再感染有关的优势病毒株. 而Rodriguez-Frias et al [31]则认为在急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎及肝炎肝硬化患者肝移植前就存在HBV S区基因变异株的积累, 由于预防性HBIG主要来源于感染HBV同源性较高的急性自限性患者, 因此并不能有效预防HBV再感染, 这可能亦是乙型肝炎肝移植后HBV再感染的原因之一.

2.3 抗病毒药物的选择

近年来, HBIG、泛昔洛韦、LAM及联合用药后, HBV再感染率有明显下降. 总的看来, 未进行预防性用药的乙型肝炎相关性肝病患者, 肝移植后HBV再感染率最高; 单独应用HBIG或LAM仍有20-60 %患者预防再感染失败, 而联合应用组HBV再感染率则明显较低[14,20,32].

早期有报道单独使用泛昔洛韦的预防效果较差, 袁桂玉et al [33]总结19例HBV相关肝病患者, OLT后乏昔洛韦治疗组4例全部发生再感染, LAM组13例中7例再感染, HBV抗原/HBV DNA阳性者达11例. Berenguer et al [14]共对6例肝移植后乙型肝炎感染患者(血清HBsAg及HBV-DNA阳性, 其中的4例HBeAg 亦阳性)给予泛昔洛韦(500 mg, 3次/d)治疗, 观察12 mo, 未发现患者血清学抗-HBs或抗-HBe转为阳性, 仅2例患者病毒载量有所下降, 3例患者HBV-DNA水平甚至高于治疗前, 因此认为单独使用泛昔洛韦在肝移植后抗HBV感染方面其作用有限. 不过, 亦有学者曾提出泛昔洛韦预防性治疗效果不错, 泛昔洛韦与LAM联合用药同样可使HBV再感染率明显下降[34].

Petry et al [35]报道了1例因暴发性乙型肝炎而接受紧急肝移植的45岁女性患者, 术前HBV-DNA 阳性而HBsAg阴性, 术后第1天证实合并HIV感染, 治疗途中因HIV病毒血症明显而终止LAM应用, 后导致患者HBV的复制而致严重的肝失功. 新近有研究发现, 虽然长期HBIG与LAM/HBIG联合预防性治疗时HBIG维持的平均滴度均一样, 但HBV再感染率并不相同, 采取联合LAM预防性治疗后可使HBV再感染率显著降低[20].

2.4 免疫抑制剂

OLT后患者均长期服用免疫抑制剂, 目前免疫抑制剂主要有四类: (1)皮质类固醇如强的松; (2)抗代谢药物如硫唑嘌呤及MMF; (3) 神经贮钙蛋白抑制剂如环胞霉素及FK506等; (4)抗淋巴细胞制剂如胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)及抗CD3单克隆抗体(OKT3)等. 有研究认为, 免疫抑制剂的应用可增加病毒的复制, HBV基因组中存在糖皮质激素反应元件, 可与激素受体结合, 增强HBV基因的转录水平, 以致病毒复制增强, 加速移植肝HBV再感染进程[36,37]. 而且有学者认为, 皮质类固醇可刺激肝外组织释放HBV, 释放出的HBV在低水平被重新激活而再次表达[38,39].

Gonzalez et al [40]观察了乙型肝炎肝移植患者给予糖皮质激素及OKT3治疗急性排斥反应后的HBV-DNA 及HBsAg水平变化, 发现所有观察病例肝移植后巨噬细胞、B细胞及CD4+和CD8+ T细胞内均存在HBV-DNA, 而且在急性排斥反应发作者应用OKT3后HBV-DNA 及 HBsAg水平可迅速增加. 然而, 在皮质类固醇组其水平却相对较低, 这一现象在未应用相应药物的患者未发现, 病毒水平增加则促成了移植肝HBV再感染. 因此提出, 应用OKT3及皮质类固醇等免疫抑制剂可能促进乙型肝炎肝移植后HBV再感染, 在急性排斥反应时应用OKT3类药物要慎重.

2.5 供体肝来源及质量

由于严格的筛选检查, 供体肝带有HBV的可能性已经不大, 除非在需要紧急肝移植或供体来源严重不足的情况下. Shapira et al [10]首次报告了1例5岁男性患儿因甲型肝炎病毒所致FHF而接受其血清抗-HBc阳性的母亲部分亲体肝移植. 移植后未采取免疫预防, 在移植18mo后发现HBV感染.

Joya-Vazquez et al [41]通过对血清抗-HBc阳性供体肝在肝炎肝硬化患者肝移植中的应用后, 研究认为抗-HBc阳性供体肝的应用并不影响移植物与患者的存活, 但这些受体发生HBV再感染的机会要高出2.5倍, 而且再感染时间也相对较早, 不过LAM与 HBIG联合应用可以使HBV再感染下降 40 %.

2.6 组织配型差异

最近Neumann et al [42]分析了84例肝炎肝硬化接受肝移植的患者, 随访1-110 mo (平均55.6 mo), 移植后即持续用HBIG行免疫预防. 发现1 a及5 a生存率分别是90.5 %、80.4 %. 因HBV再感染, 使得20例再感染者有15例 (占75 %)移植肝失功, 但发现在HLA-A与HLA-B相容性的移植肝HBV再感染率明显偏低(P <0.05). 另外, 相对于HLA-B完全不相容的乙型肝炎再感染患者, HLA-B 1或2相容性移植肝存活时间明显较长(P =0.02). 在终末期乙型肝炎行肝移植的患者, 似乎HLA-A、 HLA-B 相容性越高移植物存活越好. 但关于组织相容性与HBV再感染的关系早期亦有反面结论.

2.7 肝外组织HBV的存在

如前所述, 术前血清HBV DNA阳性似乎在OLT后HBV再感染率较高. 但在实际工作中, 既使术前HBV DNA阴性, 亦不能完全避免HBV再感染[13,18,28]. 早期研究发现外周血单个核细胞(PBMC)内可检测到HBV DNA, 并认为与HBV感染的慢性化有关[43-45]. 有研究发现, HBV感染可以通过接受HBV血清学阴性的供体获得[46]. 新近Yue et al [47]研究认为, 胎儿期HBV侵入PBMC是其垂直传播免疫预防失败的重要原因之一. 但目前在PBMC中是否存在HBV复制仍有争议.

2.8 再次肝移植

多数学者认为, 再次OLT后移植肝HBV再感染率高于首次OLT[3]. Roche et al [48]报道了10例OLT后因HBV再感染致肝失功而接受了再次OLT, 虽然术后给予HBIG、阿糖腺苷及更昔洛韦等抗病毒治疗, 但最后大部分患者(6例)仍发生了二次移植肝HBV再感染以致肝失功而死亡.

另外, 国内有学者研究还认为, OLT术中与术后输血量可置换受体被HBV感染的血液, 降低循环血中HBV水平; 而且输入的新鲜血中各种杀伤细胞以及可能存在抗－HBs能够进一步清除残存的HBV, 加之肝移植除去了HBV赖以复制生存的大本营, 术后HBV再感染的可能性将减少[49,50].

总之, 乙型肝炎肝移植后HBV再感染依然是围绕各肝移植中心的一大难题. 最近, Dahmen et al [51]用土拨鼠(woodchuck) 首次建立起了肝移植乙型肝炎再感染模型; 土拨鼠肝炎病毒(woodchuck hepatitis virus, WHV)阴性鼠为供体, 而病毒慢性携带鼠(3例)为肝移植受体. 最后认为, 土拨鼠是研究肝移植HBV再感染较为合适的动物模型, 而且能很好的耐受手术; 病毒在移植物出现的首要标志是WHsAg, 可在肝窦内检出, 而再感染的证实有赖于大多数肝细胞内WHsAg和 WHcAg染色阳性及移植肝内检出病毒DNA 与 RNA. 由此, 随着对HBV再感染因素及其机制的深入研究, 供体肝来源与质量的不断优化, 以及新的抗病毒药物研制及其应用的不断发展[52,53], 肝移植后HBV再感染将有望进一步得到控制, OLT的应用将会得到进一步拓宽.

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