治疗指南 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-09-15; 11(9): 1416-1419
在线出版日期: 2003-09-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i9.1416
肝细胞癌的诊断和治疗
陆嵘, 房静远
陆嵘, 房静远, 上海第二医科大学附属仁济医院消化疾病研究所 上海市 200001
陆嵘, 男, 1973-10-22生, 上海市南汇县人, 汉族. 1997年上海第二医科大学本科毕业, 2001年上海第二医科大学硕士研究生, 主要从事消化系肿瘤的分子机制研究.
通讯作者: 房静远, 200001, 上海市山东中路145号, 上海第二医科大学附属仁济医院消化疾病研究所. jingyuanfang@yahoo.com
电话: 021-62360930
收稿日期: 2003-05-14
修回日期: 2003-05-20
接受日期: 2003-06-12
在线出版日期: 2003-09-15

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国常见恶性肿瘤之一. 在西方国家, 过去HCC并非致死的主要原因, 但由于HCV的流行, HCC发病率也逐渐增加. 本文主要涉及成人HCC患者的治疗, 包括以下问题: (1)确定需要监测的高危人群; (2)采取何种方法进行HCC的诊断; (3)选择最佳治疗方案.

关键词: N/A
引文著录: 陆嵘, 房静远. 肝细胞癌的诊断和治疗. 世界华人消化杂志 2003; 11(9): 1416-1419
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: May 14, 2003
Revised: May 20, 2003
Accepted: June 12, 2003
Published online: September 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

肝细胞癌是常见的恶性肿瘤, 死亡率较高. 本文基本参照英国胃肠病学协会(british society of gastroenterology)的成人肝细胞癌诊断和治疗指南标准, 为我国临床医生提供肝细胞癌诊断和治疗的原则.

1 概述

1.1 用腹部超声及AFP检查进行监测能够发现肿块较小的HCC.

1.2 HCC的治疗效果取决于发现HCC时肿块的大小.

1.3 尽管如上所述, 但目前尚无确切的数据证实早期病灶的检出能够延长患者生存时间或节省医疗开支.

1.4 应该在下列高危人群中进行肝癌的监测 (1)乙肝病毒引起肝硬化的男性或女性患者, 尤其是仍有病毒复制的患者; (2)丙肝病毒引起肝硬化的男性或女性患者; (3)遗传性血色病引起肝硬化的男性或女性患者; (4)已戒酒或能配合治疗的酒精性肝硬化的男性患者; (5)原发性胆汁性肝硬化的男性患者.

1.5 自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎引起肝硬化的男性或女性患者, 以及酒精性和原发性胆汁性肝硬化的女性患者中发生HCC的可能性较低.

1.6 监测方法包括每半年进行1次腹部超声和血清AFP检查. 腹部超声应该采用合适的专业设备和经验丰富的操作人员进行.

1.7 对于被监测人群, 应该告诉他们早期诊断的意义.

2 HCC的诊断和治疗原则

2.1 HCC的诊断 (1)肝硬化患者若存在肝脏病灶性损伤需高度怀疑HCC的可能; (2) 腹部螺旋CT(有无局部播散)和胸部螺旋CT(有无转移)进行初步诊断; (3)MRI、血管造影术及CT随访有助于提高诊断的正确率; (4)一般不需要活检, 并且活检引起针道转移的发生率达1-3％. 应该尽量避免对可能手术的病灶部位进行活检.

2.2 HCC的手术治疗 唯一被证实有效的治疗方法仍是外科手术, 即肝脏切除术或肝脏移植术. 用于评价治疗效果的患者应符合单个小肝癌(小于或等于5 cm)或至多3个小于3 cm的病灶. (1)对所有肝硬化和肿块较小的HCC患者(小于或等于5 cm的单个结节或至多3个不超过3 cm的病灶)都应考虑肝脏移植; (2) HBV仍在复制的患者预后较差, 以前是不考虑进行肝移植的. 目前随着有效的抗病毒治疗, 对肿块较小的HCC患者可考虑肝移植; (3)在任何非肝硬化性肝癌患者(包括纤维板层样癌)中, 肝切除应该是首选的治疗方法; (4)肝功能良好(Child-Pugh A)的肝硬化患者如果不适合肝移植术, 也可选择实行肝切除术.

2.3 HCC的非手术治疗 非手术治疗只适用于那些无法进行手术治疗的患者. (1)经皮乙醇注射(percutaneous ethanol injection, PEI)可导致较小癌灶的坏死. 该方法最适合直径小于3 cm的周围病灶. 射频消融术可能是一种较好的方法, 但目前还没有足够的数据证实其疗效; (2)化学栓塞能导致肿瘤坏死, 改善患者预后. 用碘油进行化学栓塞 能有效治疗HCC引起的疼痛和出血; (3)化疗药物的有效率很低, 仅在新药试验时使用; (4)与对照组相比, 给予三苯氧胺治疗并不能改善生存率, 因此不推荐激素疗法.

3 背景

3.1 HCC的流行病学 我国每年死于肝癌约11万人, 占全世界肝癌死亡人数的45 ％. 在欧洲和美国HCC的发生率也呈上升趋势, 从1980-1995年, HCC的发病率增加了70 ％[1]. 目前对HCC的病原学已基本了解, HCC在世界范围的流行与病毒性肝炎平行, 大部分病例与HBV或HCV有关. 酒精、遗传性血色病性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化等也与HCC发病相关[2]. 在英国, 至多40 ％的病例以肝癌为肝脏疾病的首发表现, 而在日本80％的患者被发现HCC时是无症状的, 通常是在对肝硬化患者进行筛查时被发现的. 影响HCC发病的危险因素如下:

3.1.1 性别 研究发现男性HCC的发病危险性要高于女性[3], 这是因为男性比女性更易发生HBV感染. HCV稍有不同, 男性与女性的患病比例是1.2:1, 而感染HBV的男女比例为1.9:1, 引起这种现象的原因尚不明确.

3.1.2 年龄 HBV感染率较低的地区, HCC的发病年龄很少低于45岁, 例如英国HCC发病的平均年龄为66岁. 在HBV感染率较高的地区, HCC发病年龄有两个峰值: 45岁和65岁[4].

3.1.3 肝硬化的病史 90-95%的HCC患者存在肝硬化的病史[5]. 目前尚不清楚肝硬化本身在肿瘤发生过程中是否起着重要作用, 或者肿瘤与肝硬化是同时发生的, 只不过肝纤维化所需要的时间较短. 纤维板层样 HCC的男女发病率相似, 平均年龄30岁. 非肝硬化性HCC的患者多有病毒性肝炎病史, 尤其是感染HBV后, 病毒能与宿主的DNA相整合. HCV及血色病患者也可发生非肝硬化性HCC, 但较少见.

3.1.4 肝脏疾病的病原学 不同原因引起肝硬化的患者, 其HCC发病危险性有着很大的变异. 病毒感染(HBV或HCV)有很高的危险性[6]. 每年进展为HCC的病毒性肝硬化患者占3-5 ％, 有些报道更是高达12 ％[7]. 在不同病原学的非病毒性肝硬化中, HCC发病危险性也不同. 遗传性血色病患者由于铁的沉着, 发展为HCC的危险性很高(年发病率7-9 ％)[8]. 相反, 自身免疫性肝硬化患者发生HCC的可能性很低. 酒精性肝硬化发生HCC的危险性也较高, 但由于患者继续摄入酒精, 且该类患者中心血管疾病的发病率很高, 因此这种危险性很难量化. 酒精性肝硬化的男性患者中HCC的年发病率为1-4％, 现有数据提示戒酒并不能阻止HCC的发展. 在女性中, 酒精性肝硬化的HCC发生率更难以计算, 但据少量的文献报道来看, 似乎略低于男性[9]. 原发性胆汁性肝硬化也有发生HCC的危险性, 但相关的文献报道非常少. 然而, 已有的数据提示女性患者, 即使已存在肝硬化, 发生HCC的可能性也较低[10]. Wilson's 病很少见, 其确切的HCC发病率难以计算.

3.2 HCC的自然病程 HCC从小结节开始发展, 其无症状期可持续数年. HCC的体积倍增时间大约在1-19 mo[11], 平均6 mo. 有人研究了未治疗的HCC患者的生存率, 结果表明影响生存率的主要因素与肝功能不全的严重程度和发现肿瘤时肿块的大小有关. 肝硬化 Child-Pugh A级的患者如果不经任何治疗, 其1 a生存率为50-90%, 而只有29 ％Child-Pugh C级的患者不经治疗可以存活1 a. 发现肿瘤时肿块较小的HCC患者肿瘤体积倍增时间相对较长, 肿块小于5 cm的患者不经治疗的1 a生存率达81-100%, 3 a生存率为17-21%[11].

3.3 HCC的筛查方法 甲胎蛋白(AFP)是最常用的检测HCC的肿瘤标志物, 正常范围10-20 ng/mL, 若超过400 ng/mL则有诊断意义. 但在直径小于4 cm的HCC中有约2/3的AFP测定值低于200 ng/mL, 并有超过20%的HCC不表达AFP. 此外可以检测HCC中的AFP异质体, 但其诊断价值较低, 因此未被广泛采用. 异常凝血酶原也可作为诊断标志用于HCC, 在67%的HCC中发现升高, 但是小于2 cm的HCC仅8 ％有异常. AFP检测也可产生假阳性, 病毒性肝硬化的再生结节可引起AFP升高, 范围在20-250 ng/mL. 长时期的AFP升高, 即使未达400 ng/mL也高度提示HCC的诊断.

超声检查对较大的HCC有较高的特异性和敏感性, 但对小病灶的诊断价值较低. 富有经验的操作人员和专用的设备能提高诊断的正确率. 超声检查对直径3-5 cm的病灶准确率为85-95%, 对直径1 cm病灶为60-80%[12]. AFP和超声检查相结合能提高HCC的确诊率. 基于肿块倍增时间, 最初建议超声筛查的时间间隔为6 mo. 更高频率的检查有助于提高检查的敏感性, 但也会产生更多的假阳性结果. 如果超声检查阴性, 但AFP水平升高(未达HCC的诊断标准), 这类患者属于高危人群, 需要提高超声检查的频率(如3 mo).

3.4 HCC的筛查研究 HCC的筛查手段可以是单一的AFP检测, 但更多的是AFP与超声检查相结合. 在阿拉斯加进行了一项对HBsAg阳性患者的调查研究. 1982/1998, 研究者对2 230例HBsAg阳性患者进行了18 299 次AFP检查. 20例发展为HCC, 有5例不宜手术, 14例进行了切除术, 但有6例复发[13]. 另一项对1069例HBsAg阳性患者的研究发现有4%被证实存在肝硬化, 14例肝癌, 其中6例进行手术治疗[14]. 使用超声和AFP检查对病毒性肝炎患者的前瞻性调查发现64-87%为单一肿块, 43-75%肿块直径小于或等于3 cm[15].

3.5 HCC 的诊断 临床上, 超声检查可发现肝脏肿块, 伴有AFP升高或不升高. 如果患者有肝硬化病史, 肿块直径大于2 cm, 则HCC的可能性高于95 ％, 若有AFP升高则可明确诊断[16]. 如果AFP正常, 需要进一步的影像学检查(CT、MRI、血管造影术等)[17]. 只有极少数无法确诊的患者需要进行肝脏活检. 超声检查对小肿块(直径小于2 cm)的确诊率较低, 最终证实为HCC的占75%[18]. 此时, 其他的影像学方法和AFP检测对诊断有决定意义. 若仍不能明确, 可对病灶大小进行随访, 经皮细针穿刺或活检来帮助诊断[19]. 肿瘤针道转移的危险性与肿块大小无关, 因此对有可能进行外科手术的患者, 应尽量避免活检.

患者没有肝硬化病史, 以肝脏肿块为首发症状, 先要检查AFP. 如果AFP升高, 排除了生殖系统疾病, 则可确诊. 若病灶允许手术, 则可对非瘤部位的肝脏进行活检来决定最佳的治疗方案. 如果AFP正常, 需寻找其他病因(如继发性), 采取进一步的影像学检查. 若怀疑HCC, 对非瘤部位的活检有助于手术方法的选择. 影像学检查对良性的肝脏病灶具有较高的特异性和敏感性, 因此只有高度怀疑的病例才有必要进行活检.

3.6 肝硬化并发肝癌患者的肝脏移植术和常规外科手术 目前尚没有关于HCC患者外科切除术和肝脏移植术预后的随机对照实验研究. 这两种方法主要适合较小的单一病灶, 并且只有少数患者能够同时具备这两种手术条件, 而手术方法的选择也受医疗条件和个体差异的限制.

早期的肝脏移植术效果较差, 患者5 a生存率低于50％, 主要原因是肿瘤复发[20]. 目前已知对移植患者的选择十分重要. 直径小于5 cm的单一肿块或至多3个直径小于3 cm的肿块且没有血行转移, HCC的复发率几乎为零[21]. HCC切除术的短期生存率与移植术相似, 但3 a后移植术患者的存活率明显要高[22]. 切除术可能引起肝脏失代偿, 因此只适合肝功能良好的患者(Child Pugh A级). 切除术的围手术期死亡率约6-20%, 这与肝脏切除范围和术前的肝功能情况有关[23]. 多数的早期死亡与肝功能衰竭有关. 术后残余肝脏仍有较高的复发风险, 术后5 a的复发率高达50-60%[24]. 多数复发病灶位于肝内, 表现为卫星结节或重新发生的肿瘤. 术前影像学检查不易发现这些小的卫星病灶, 如果进行术中超声检测则有可能被发现.

纤维板层样HCC的生物学特性不同, 外科切除术较少引起肝衰竭. 5 a生存率25-36%[25]. 除纤维板层样癌以外, 近7%的HCC并非起源于肝硬化. 非肝硬化性HCC的预后比肝硬化性HCC稍好, 手术切除的5 a生存率为25%[26]. 肿瘤范围较广而无法切除的患者可以实施肝移植, 但疗效不佳. 有学者研究77例非肝硬化性HCC, 肝脏移植的5 a生存率为11%[27]. 因此对于此类患者, 手术切除仍是首选的治疗方法.

合并肝硬化的患者可以选择切除术或移植术. 在一些器官捐赠率较低的地区, 更多的是采取手术切除的方法. 对于较小肿块的肝硬化性HCC患者, 尤其是Child-pugh A级的肝硬化患者, 移植术能提供更好的治愈效果.

3.7 消融治疗 临床上还有许多HCC的非手术疗法, 特别是经皮消融治疗, 如PEI, 已被广泛采用. 虽然PEI缺乏随机对照实验研究, 但已经有相当数量的文献报道. 对直径小于或等于3 cm的肿瘤的有效率约75%, 5 a生存率为35-75%[28,29]. PEI的疗效与原有的肝功能情况密切相关, 肝功能Child-Pugh A 级患者的3 a和5 a生存率分别是79%和47%, Child-Pugh B级患者分别是63%和29%[29]. 这些研究的前提条件是HCC的肿块直径小于5 cm. PEI并发症较少见, 主要是针刺后引起肿瘤在针道内转移(3％)[30]和严重的胆管损伤(1％)[31].

比较各种治疗方法发现对于直径小于3 cm的肿瘤, 手术切除、肝脏移植和PEI的术后生存率没有明显差异. 研究260例肿瘤直径小于5 cm的肝硬化患者(Child-Pugh A级)发现手术的3 a生存率为79%, 而PEI为71%, 未经治疗者为26%[32]. 目前多数认为如果存在治愈可能, 手术仍然是首选的治疗方法, 但PEI对不能手术者是最佳的治疗手段. 也有人利用顺铂, 冰醋酸等替代乙醇进行治疗, 但其疗效尚不肯定[33,34].

射频消融术是一项很新的技术, 是在超声控制下将高频超声探头置入肝脏肿块的方法[35]. 高频超声波产生的热量聚集在探头从而破坏肿瘤组织. 单探头可以破坏3 cm的病灶, 多探头可以对直径6 cm的肿块进行治疗. 有学者研究112例射频消融术和PEI患者, 在52例经射频消融的患者中有47例经过平均1.2次治疗后肿瘤组织完全坏死, 60例PEI患者中有48例经平均4.8次治疗达到完全消融[36]. 作者认为射频消融的有效率更高, 但并发症的发生率也较高. 有数据表明射频消融引起肿瘤播散的危险性较高.

3.8 栓塞/栓塞化疗 在不能手术的HCC患者中, 栓塞化疗作为首选的治疗方法而被广泛使用. 有足够的证据表明这种方法能使肿块显著减小, 对HCC引起的疼痛和出血也有很好的疗效. 栓塞化疗对较小的HCC疗效更好. 有研究发现, 采用栓塞化疗组患者2 a生存率为63％, 单纯栓塞组为50％, 未处理组为27％. 这项研究确立了栓塞化疗的重要作用, 但栓塞化疗只适合于少数患者[37]. 栓塞化疗除了化疗药物(尤其是阿霉素)的副作用外, 还可引起动脉栓塞、疼痛、发热、肝功能失代偿及肝外器官栓塞. 严重并发症的发生率约3-5%.

3.9 其他方法 激素疗法对HCC的疗效尚不确定, 主要药物有三苯氧胺、己烯雌酚和氟他氨等. 其疗效可能与患者雌激素受体的情况有关[38]. 静脉化疗对HCC的作用有限. 单一使用阿霉素的有效率仅10-15%[39]. 作用更强的联合化疗对提高疗效没有太大帮助, 甚至可能降低生存率[40]. 有研究发现干扰素对丙肝后肝硬化患者具有预防HCC的作用[41]. 此外免疫疗法和视黄醛也可用来预防HCC[42,43]. 干扰素也用于HCC的治疗, 使用高剂量的α-干扰素能提高患者生存率. 但也有报道认为干扰素治疗无效, 反而带来较多的副作用[44]. 有研究认为奥曲肽能提高HCC患者的生存率并显著降低AFP水平. 将58位患者随机分为治疗组和对照组, 治疗组给予奥曲肽250 mg, 2次/d, 结果治疗组平均存活时间是13 mo, 对照组为4 mo. 也有研究认为奥曲肽的疗效并不确定.

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