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世界华人消化杂志. 2003-08-15; 11(8): 1261-1264
在线出版日期: 2003-08-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i8.1261
乙型和丙型肝炎病毒蛋白对蛋白酪氨酸激酶信号转导的影响
张忠东, 成军, 钟彦伟, 张树林
张忠东, 成军, 钟彦伟, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室 北京市 100039
张树林, 西安交通大学第一医院传染科 陕西省西安市 710061
通讯作者: 成军, 100039, 北京市西四环中路100号, 中国人民解放军第302医院传染病研究所基因治疗研究中心、全军病毒性肝炎防治研究重点实验室. cj@genetheray.com.cn
电话: 010-66933392 传真: 010-63801283
收稿日期: 2003-01-11
修回日期: 2003-01-20
接受日期: 2003-02-16
在线出版日期: 2003-08-15

N/A

关键词: N/A
引文著录: 张忠东, 成军, 钟彦伟, 张树林. 乙型和丙型肝炎病毒蛋白对蛋白酪氨酸激酶信号转导的影响. 世界华人消化杂志 2003; 11(8): 1261-1264
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: January 11, 2003
Revised: January 20, 2003
Accepted: February 16, 2003
Published online: August 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号. 信号只是个诱因, 生理反应是信号作用于细胞的最终结果. 相同的信号作用于不同的细胞可以引发完全不同的生理反应; 不同的信号作用于同一种细胞却可以引发出相同的生理反应. 细胞的一切生命活动都与信号有关, 信号是细胞一切活动的始作俑者. 因此, 对信号转导的研究非常重要, 非常有用. 由于肝炎病毒可以影响细胞信号转导, 引起细胞的病变及恶性转化[1], 而蛋白酪氨酸激酶是重要的细胞信号转导激酶, 因此深入研究二者的相互关系对肝炎病毒的发病机制会有进一步的了解.

1 蛋白酪氨酸激酶的分类

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)是一组催化酪氨酸残基磷酸化的酶, 他们通过从三磷酸腺苷上转移一个磷原子到酪氨酸残基上, 而使底物蛋白活化. 目前, 已发现PTK有100多个家族成员, 他们通过活化底物蛋白, 参与细胞的信号转导, 最终, 这些信号转导入细胞核内, 引起某些基因表达水平的改变, 使诸如细胞生长之类的复杂的细胞功能得以调节. 因此在调节细胞的分化、生长和激活中起到重要作用.根据PTK的结构, 可分为受体型和非受体型PTK两大类, 前者又称跨膜PTK, 后者又称细胞内PTK. 生长因子受体PTK(受体型酪氨酸激酶或RTK): 这一类蛋白酪氨酸激酶为跨膜蛋白, 其胞外部分为配体结合区, 中间有跨膜区, 胞内部分含有蛋白酪氨酸激酶的催化结构域. 根据他们的结构不同可分为, 表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体家族、血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族. 这些信号转导分子的结构有利于信息从细胞外单向地流入细胞内, 这个过程有配体－受体的专一性. RTK的胞内域都有一个或者几个专一的酪氨酸残基, 他们在配体与RTK胞外域结合时被磷酸化了. 这些酪氨酸残基通常位于PTK域的C-末端和蛋白分子的C-端末尾之间的区域内[1-3]. 蛋白酪氨酸激酶受体与配体结合后往往形成二聚体, 继而发生酶活性的增高, 使受体胞内部分的酪氨酸磷酸化增强, 磷酸化的受体酶活性进一步增强. 此外更重要的是, 磷酸化的受体可以募集含有SH2结构域的信号分子, 从而将信号转导至下游分子. 非受体型的蛋白酪氨酸激酶: 非受体型的蛋白酪氨酸激有9个亚族, 即Src 、Tec 、Csk 、Fes 、Abl 、Syk/ZAP-70、Fak和JAK.其中Src家族有Src、Fyn、Lck、Lyn等[1,2], 与受体结合存在, 当配体与受体结合后被激活; Tec家族有Btk、Itk、Tec等, 与受体结合或不结合存在, 配体结合后被激活; ZAP70家族有ZAP70和Syk, 与磷酸化的受体结合后被激活. JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2等. 这些PTKs或者直接与受体形成复合物, 或者间接地依次被激活, 在转导受体信号过程中起着接力棒的作用. 其中经典的是Src和JAK家族, SRC激酶家族他具有三个基本结构域: SH1、SH2和SH3. SH结构域是Src同源性结构域的简称, 非受体型Src的N端是由70-80个残基组成的M段, 结构因不同PTK而异, 随后的两个功能区SH3和SH2结构相对稳定, 其中SH3和富含脯氨酸的基序结合, SH2则专门识别并结合发生了磷酸化的酪氨酸. SH1是一个结构高度保守的功能区, 特点是带有一个能发生自身磷酸化的酪氨酸残基(Y)和一个结合着ATP的赖氨酸残基, 后者通过释放ATP使底物发生磷酸化, 因而SH1是激酶PTK的活性中心. 另外, PTK的C端还有一个具有负调节功能的酪氨酸残基(Y), 当他发生磷酸化时, PTK活性处于抑制状态. JAK激酶其近羧基端的结构域具酪氨酸蛋白激酶的全部保守序列, 可能有酪氨酸蛋白激酶的活性, 其氨基端的是另一个酪氨酸激酶样结构域, 包含全部激酶的各个亚结构域, 但可能不会有激酶活性, 其功能有待证明. 大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞质内, 近年来却发现核内也存在着酪氨酸蛋白激酶, 这对于信号在核内的转导有重要意义. 重要的细胞核内PTKs有Abl和Wee. Abl既存在于胞核内, 也存在于胞质中, 已发现他参与转录过程和细胞周期的调节; Wee只存在于核内, 他可调节细胞周期素-2(CDK2)的活性, 抑制其磷酸化, 对细胞进入有丝分裂期具有调节作用[1].

2 蛋白酪氨酸激酶的活化

受体型的PTK被分子间二聚机制激活, 而非受体型的PTK被分子间和分子内两种二聚机制激活[1,3]. 蛋白酪氨酸激酶的活化过程可包括两步反应: 第一步是配体结合诱导的受体二聚化作用, 受体二聚化可能是由于二价的配体结合作用导致受体二聚化; 或由于配体的结合诱导受体发生构象改变, 成为稳定的活化型二聚体. 受体的二聚作用对于激活他们内在的催化活性和生长因子受体的自身磷酸化作用是必须的. 聚合可以是同源的, 也可以是异源的, 由于聚合体中的每个成员都能够罗织不同的信号转导分子. 二聚作用提高受体型PTK催化活性的机制是其催化域内的活性环(A环)中的一个或者多个酪氨酸被磷酸化了. 许多细胞质型PTK的催化活性也因其A环中酪氨酸残基的转磷酸化作用而被激活; PTK活化作用的第二步是受体的自动磷酸化作用, 磷酸化作用主要发生在PTK二聚体中两个受体分子胞质激酶结构域内保守的酪氨酸(Tyr)残基上, 磷酸化酪氨酸残基(TyrP)不仅可大大提高激酶的活性, 并且每个受体分子可有多个磷酸化位点, 为下游含SH2结构域的蛋白或激酶提供停泊位点[3].

SH2是无催化功能的蛋白组件, 其大小约100 aa. 开始他作为一种保守域在许多胞质的PTK, 包括病毒癌基因v-fps/fes和v -src中发现. 虽然他们看来不具有内在的催化活性, 但是很快就发现这个亚域在信号转导过程中是非常重要的, 因为在被激活的、癌基因来源的PTK的下游分子中都有这个结构域.在正常情况下, Fujinami肉瘤病毒编码的转化蛋白p130 gag-/fps可以将细胞转化为癌细胞, 但是, 如果这个蛋白的SH2域发生突变, 其转化细胞的能力就被抑制[4]. 因此, PTK的信号转导既需要有功能的、活化的PTK域, 又需要有功能的SH2域. 总而言之, PTK域/ SH2域组合对于真核细胞中信号转导专一性的产生是至关重要的.

3 PTK对细胞信号转导的影响及机制

许多生长因子和细胞因子通过激活PTK转化信号. 大多数生长因子受体内部都具有酪氨酸激酶结构域, 因而细胞因子受体能够与细胞内酪氨酸激酶偶联, 通过一些递质和衔接于酪氨酸激酶能进一步激活一系列下游丝氨酸/苏氨酸激酶, 后者又能进一步刺激细胞核和细胞质中转录因子[5,6]. 大量的证据表明, 激酶级联反应通路在细胞分化、增生和生存方面起着十分重要的作用. 由配体-受体、二聚体激活的PTK能够导致一系列下游信号通路的激活, 包括PI3激酶通路和Ras-Raf-MAP激酶通路. PI3激酶和MAP激酶被认为可能介导细胞生存和细胞分裂反应[6,7]. 大多数生长因子能够激活PTK-PI3激酶和PTK-Ras-MAP激酶通路, 这样他们可以作为促分裂剂作用各种细胞, 剥夺生长因子或细胞因子, 可以导致细胞生长停止或凋亡, 因此生长因子IGF-1、EGF和PDGF又被认为是存活因子, 但是EGF也能诱导细胞发生凋亡[8]. 因此PTK信号转导可能在细胞生长存活方面具有双重作用. 在研究干扰素诱发基因表达时发现了一条从细胞表面受体到转录因子的直接信号通路[9,10]. 在这条通路中, STAT介导了信号转导. STAT具有SH2结构域, 能够直接与酪氨酸磷酸化修饰的受体结合[11]. 然后STAT蛋白被PTK(如JAK酪氨酸激酶)磷酸化和活化=, 被激活的STAT转换成有活性的转录因子, 并转移至核内, 可与核内DNA结合因子形成一个有活性的转录复合体, 从而调控细胞的基因表达[8,14].

ABL基因编码一个非受体型PTK, 即ABL蛋白. c-ABL原癌基因最初是作为Abelson 鼠白血病病毒基因在人类细胞的同源基因而引起注意的. 目前已证实, BCR-ABL和 TEL-ABL这两种融合基因与人类白血病有关. BCR-ABL融合基因由９和22号染色体相互易位形成. 体外实验的结果表明: BCR-ABL融合基因产物可使造血细胞由生长因子依赖性转变为非依赖性, 从而发生恶性变[15]. BCR-ABL融合基因产物还阻止髓系细胞发生凋亡[16]. 多项体内实验都表明, 单是BCR-ABL融合基因产物就足以使实验动物发生CML样的骨髓增生性疾病.

和T细胞激活信号转导有关的两类PTK, src家族: lck蛋白(p56lck)和fyn蛋白(p59fyn), 皆为细胞癌基因产物; Syr家族: ZAP-70. T细胞通过两条主要途径识别信号胞内转导, T细胞受体(TCR) α/β 链识别抗原肽和主要组织相容性复合物(MHC)分子后, 发生TCR/CD3、CD4和CD45的分子多聚现象, 使结合于CD4分子胞内段的56lck和结合于TCR/CD3的p56fyn两种PTK激活. 激活的lck和fyn蛋白藉助其SH1使CD3 ζ链胞内段上的酪氨酸发生磷酸化形成酪氨酸激活基序(TAM), 后者通过与SH2的结合, 一方面使带有SH2结构的ZAP-70活化, 引发信号转导的第一途径, 即磷酯酰肌醇途径; 同时, 酪氨酸激活基序(tyrosine-based activation motif, TAM)和SH2的结合, 可以活化其他带有SH2结构的蛋白(SH2-containing protein, SHC), 引发信号转导的第二条途径, 又称ras信号转导途径[1-3].

脂多糖(Lps)是一类具有高度活性的大分子物质, 可依赖LBP/CD14系统作用于细胞, 特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞(PMNS)等通过一系列胞内信号转导系统诱导细胞产生多种生物活性分子, 如: 肿瘤坏死因子(TNF)-α, 白介素, 前列腺素等, 在革兰氏阴性菌感染的发病机制中扮演着十分重要的角色. Lps与CD14的结合导致PTK的活化, 从而激活下游的MAPK. 一些实验表现, PTK抑制剂能抑制Lps诱导巨噬细胞产生TNF-α、Il-2、及其杀瘤细胞活性.

Ito et al [17]为研究c-Src 在肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌中的致癌作用, 运用免疫组化技术识别活化的c-Src, 结果提示活化的c-Src与肿瘤发生有关.为进一步了解PTK和HCC的关系, Ito et al [18]又研究表皮生长因子受体(EGF-R), c-erbB-2, c-erbB-3和c-erbB-4在HCC中的表达, 说明他们在HCC的进展中起着重要作用. Csk是胞质的蛋白酪氨酸激酶, 通过分析Csk的定位、含量和酶的活力调查Csk在HCC中的作用, 发现Csk的活性明显降低[19].

4 乙型和丙型肝炎病毒蛋白与蛋白酪氨酸激酶的信号转导

HBxAg具有反式激活作用. HBxAg激活的转录因子包括NF-κB、NF-AT、AP-1和ATF/CREB[20,21]. HBxAg因此是许多转录元件和因子的激活剂[22,23]. 许多报告表明HBxAg的活性是因其能激活细胞质信号转导途径的能力, 特别是MAPK通路、JNK通路及Src酪氨酸激酶家族[24]. HBxAg激活Src对病毒复制非常重要, Klein et al [25]证明HBxAg激活Src 酪氨酸激酶启动高水平的病毒复制. HBxAg通过Src介导的途径刺激病毒前基因组mRNA逆转录为基因组DNA, 抑制Src酪氨酸激酶活性可以有力的破坏病毒的逆转录. 结果表明HBxAg刺激Src 酪氨酸激酶进而刺激病毒聚合酶活性. 抑制HBxAg活化的Src信号不能损害包含前基因组mRNA病毒粒子, 仅轻度减少病毒复制水平; 而HBxAg活化的Src信号能刺激病毒前基因组mRNA的逆转录和次级基因组DNA合成. 结果提示哺乳动物肝炎病毒对Src型激酶的特异需求. 与SH2/SH3相关的信号蛋白分为两类: 包含具有酶活性的如细胞质PTK的Abl、Csk、Src和Syk, 非酶活性的接头蛋白如Crk2、Grb2、Nck和Shc. 他们形成多蛋白复合体使细胞外信号转导给下游效应分子而调节各种细胞反应. 许多研究显示在转染细胞内HBxAg是体内信号转导通路的激活剂[26-32], 其影响信号转导通路的能力对HBV的感染和复制非常重要. HBxAg激活MAPK信号通路, 这是HBxAg转录活性的基本, 包括激活转录因子AP1/Fos-Jun和NF-κB[33,34]以及RNA聚合酶III指导的转录[35]. HBxAg也通过刺激信号转导通路的方式刺激细胞周期控制点的降解[36].

人巨细胞胞病毒可以通过增强Jak蛋白的降解而抑制IFN γ 诱导的Jak-STAT信号[37]. IFNα和IFN β与异二聚体的IFNα/β受体结合, 配体结合导致两种与IFNARI和IFNARII有关的细胞质PTK激酶(Tyk2和Jak1)的活化[38]. Heim et al [39]在UHCV细胞种表达HCV并用干扰素处理细胞, 通过Western blotting和EMSA, 证明HCV蛋白能抑制干扰素诱导的Jak-STAT信号通路, 但对TNF-α经NF-κB诱导的通路无影响. HCV干扰IFN诱导的信号通路可能是一种逃避宿主免疫的策略. Kato et al [40]认为HCV和HBV的结构和非结构蛋白中, HCV核心蛋白对细胞内的信号最有影响, 包括NF-κB、AP-1和SRE相关通路. Yoshida et al [41]报告HCV核心蛋白直接与STAT3结合并经酪氨酸残基的磷酸化结合STAT3, 在NIH 3T3细胞内HCV核心活化的STAT3 引起细胞的快速增生及Bcl-XL和细胞周期素-D1的上调, 说明HCV核心蛋白与STAT3协同导致细胞的转化.

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