文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-07-15; 11(7): 1046-1049
在线出版日期: 2003-07-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i7.1046
KAI1基因在胰腺癌中抗转移作用的研究
任丽楠, 刘民培, 郭晓钟, 徐建华, 安天义
任丽楠, 刘民培, 郭晓钟, 徐建华, 安天义, 中国人民解放军沈阳军区总医院医学实验科辽宁省沈阳市 110016
通讯作者: 刘民培, 110016, 辽宁省沈阳市沈河区文化路83号, 中国人民解放军沈阳军区总医院医学实验科. profe_liu@163.com
电话: 024-23051421 传真: 024-24508052
收稿日期: 2002-12-08
修回日期: 2002-12-20
接受日期: 2002-12-25
在线出版日期: 2003-07-15

癌症患者死亡的主要原因之一是癌细胞的转移所致, 而转移更是胰腺癌的主要特点. 高转移率、高死亡率为此癌的突出特征, 手术切除率较低, 故给治疗带来困难, 因此积极开展抑制胰腺癌转移的基因诊断和治疗的研究, 既具有重要的理论意义, 亦有临床应用的价值. KAI1基因是近年来发现的一种与肿瘤转移抑制有关的基因, 编码分子量为29.61 kD的细胞膜糖蛋白, 属于TM4SF家族成员之一. 该基因的功能日益受到学者们的广泛关注, 本文主要对该基因的结构、功能, 以及在抑制胰腺癌转移中的作用研究作一综述.

关键词: N/A
引文著录: 任丽楠, 刘民培, 郭晓钟, 徐建华, 安天义. KAI1基因在胰腺癌中抗转移作用的研究. 世界华人消化杂志 2003; 11(7): 1046-1049
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: December 8, 2002
Revised: December 20, 2002
Accepted: December 25, 2002
Published online: July 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

胰腺癌的诊断和治疗都是当今最棘手的一种恶性肿瘤, 不仅其早期诊断困难, 而且手术切除率低, 预后差[1-3]. 这些主要与此癌的易转移等特点有关, 因此积极开展抑制胰腺癌转移基因等诊断和治疗的研究, 既具有重要的理论意义, 亦有其临床应用的价值[4-15].KAI1基因是一种与肿瘤转移抑制有关的新基因[16-20], 因此现已成为细胞生物学和肿瘤学研究的热点基因之一. 本文主要对该基因的结构、功能, 以及在胰腺癌中抑制其转移作用的研究进行综述.

1 KAI1基因的结构和特性[21-24]

1995年, Dong et al首次从人前列腺癌杂交瘤细胞系AT6.1-11-1中, 克隆得到一种与肿瘤转移抑制有关的基因, 并命名为Kang Ai 1, 即中文拼音抗癌1号基因之意, 简称KAI1基因, 又称CD82分子. 该基因定位于人类染色体11p11.2上, 全长约80 kb, 含有10个外显子和9个内含子. 其中第一个内含子长达29 kb, 相当于其他内含子长度之和. 5'端有大约8 kb的前导区, 第10外显子约有8 kb的拖尾. 其5'的启动子区域有一CpG岛, 约735 bp, 无TATA盒和CCAAT盒, 但有多个结合基序可与各种转录因子结合, 包括9个SP1位点和5个AP2位点. 因此, 推测该基因在人类组织中的表达可能有多种调控机制, 但其具体方式尚不清楚. 该基因的cDNA长2.4 kb, 有一开放阅读框架, 编码267个氨基酸的蛋白质, 分子质量约29.61 kD. 根据其含4 个跨膜结构域和一个细胞外亲水性结构域中有3个潜在糖基化位点等结构特点, 其属跨膜4超家族(transmembrance 4 superfamily, TM4SF)成员之一, 并属细胞膜糖蛋白.

在TM4SF成员中, 至少有14个人类的分子. 其中KAI1有6个不同的名称, 即CD82/ KAI1/R2/C33/IA4/4F9. 其他13个分子是CD9/MRP-1、CD37、CD53/OX-44、CD63/ME491、CD81/TAPA-1/S5.7、A15/MXS1/TALLA-1、peripherin/RDS、ROM-1、CO-029、L6/M3S1、SAS、ilTMP和SFA-1.

KAI1蛋白作为TM4SF成员之一, 虽然其抑制肿瘤转移的作用已被人们所接受, 但这种作用的机制至今尚无明确的解释.目前的分析认为, 这可能与其在细胞膜上的定位和广泛的糖基化, 以及在细胞与细胞及细胞与细胞外基质的相互作用有关.但这些均需进一步的探讨.

2 KAI1基因抗胰腺癌转移作用的研究
2.1 基础研究

2.1.1 KAI1基因及其探针的制备[25-28] 所用的引物是5'CGACACGTGGGCACAGGCAGAA3'(KAI1-Sense)和5'GTTGGGGGCCAGGCAGGGAGAT 3'(KAI1 -Antisense). 其方法是将cRNA反转录为cDNA后行PCR扩增, 与pCR-II载体重组, 转染到E.coli JM109细菌体内, 通过质粒扩增和线性化处理后, 用地高辛标记KAI1基因探针. 该探针无放射性污染, 灵敏度高, 且方便可行, 为胰腺癌浸润转移的检测提供了分子杂交试剂.

7S cDNA探针的制备按上述相似的方法进行, 以[α-32P]dCTP标记, 其放射性为0.5-1×109 cpm/μg, 以此作为KAI1基因平行上样的标准.

2.1.2 胰腺癌组织中KAI1基因的突变分析[29-30] 采用的引物有(1) KAI 1-AS: 5'GTTGGGGGCCAGGCAGGGAG AT3'; (2)KAI1-S: 5'CGACACGTGGCACAGGCAGAA3'; (3) KAI1-AS: 5'ATTTAGGTGACACTATAGAAAGGGAG ATGGGGATAGCA 3'; (4)KAI1-S: 5'TAATACGACTC ACTATAGGAAGAATTGGGCCCTGTGAC3'.

分析的方法是用正常和胰腺癌组织中RNA反转录成cDNA, 经2次PCR, 用核糖核酸酶Ⅲ(RNaseⅢ)酶切后行凝胶电泳, 通过其序列分析确定其突变方式. 经对17例伴有淋巴结转移的原发性胰腺癌(Ⅲ期), 7例无淋巴结转移的原发性胰腺癌(2例Ⅰ期, 5例Ⅱ期)和9例正常胰腺组织的分析结果表明, 在这24例胰腺癌标本中, 7例(29%)在其核苷酸链886位上的碱基发生点突变(CAT→CGT), 故导致缬氨酸置换为异亮氨酸. 其突变率为4 1% (7/17), 且有突变的这些癌标本均属于晚期(Ⅲ期)转移的胰腺癌. 这些结果表明, KAI1基因的这种突变可能与细胞增生、黏附、迁移和转移等生物学行为的改变有关. 这一发现为阐明胰腺癌转移的有关理论提供了其分子变化的重要而直接的证据.

2.1.3 KAI1基因表达异常的可能机制 通过对前列腺组织的研究发现, KAI1蛋白在癌组织中表达下调与该基因突变及等位基因缺失无关[31]. Tagawa et al[32]用微卫星分析肺腺癌组织中KAI1基因的表达结果显示, 没有检测到其杂合性缺失(LOH)和复制错误(RERs). CpG岛的甲基化在胰腺癌中是一个倍受关注的问题[33]. KAI1基因启动子区域有丰富的CpG岛, 如果发生过度甲基化将会导致KAI1基因的表达缺失. 但Jackson et al[34]的研究认为, CpG岛的甲基化对于调控基因的表达无意义. Mashimo et al [35]的研究发现, p53基因可通过与KAI1基因5'上游区的结构相互作用而直接活化KAI1基因, 在人类前列腺瘤细胞系中进一步证明p53的激活作用与c-Jun基因相联系, 并同拓扑异构酶Ⅱ(鬼臼叉乙甙)呈剂量依赖关系[36]. 但也有研究报道, p53对KAI1表达的调节作用不明显, 认为KAI1基因不是p53作用的转录靶基因[37]. 这些结果表明, 有关其机制的问题目前无统一定论, 尚待进一步的探讨[38].

2.2 临床研究

2.2.1 KAI1 mRNA在胰腺癌组织中的表达[25,39] Guo et al采用Northern blot和原位杂交对44例正常胰腺和95例原发性胰腺癌的测定结果显示, 84%(80/95)的胰腺癌组织中有不同程度的KAI1 mRNA的表达, 其中有转移的胰腺癌组织明显低于没有转移的原发性胰腺癌中的mRNA水平(P<0.005). 在54例有转移的原发性胰腺癌中, 25例(46%)的KAI1 mRNA为弱表达, 15例(28%)无表达, 其余的14例(26%)为中度表达.

2.2.2 KAI1 mRNA的表达与胰腺癌的临床和病理关系[25,40] 早期原发性胰腺癌的KAI1 mRNA水平与晚期转移的原发性胰腺癌相比有非常显著的差异性(P<0.01), 而高、中分化胰腺癌的KAI1 mRNA水平明显低于低分化和未分化的原发性胰腺癌(P<0.05). 通过Northern blot和原位杂交技术分析得出, 具有远处淋巴结转移的KAI1 mRNA水平明显低于没有淋巴结转移(I-II期)的患者, 而且低分化和未分化的明显高于分化良好者(P<0.05).早期原发性胰腺癌的KAI1 mRNA水平与晚期转移的原发性胰腺癌相比有非常显著的差异性(P<0.01).

2.2.3 KAI1 mRNA在胰腺癌组织中的定位[25,41] 经原位杂交和免疫组化分析发现, KAI1 mRNA在胰腺癌细胞质内有不同程度的分布表达, 而癌周围基质、炎症细胞、胰岛细胞, 以及邻近癌旁组织腺泡细胞内的mRNA无或弱表达. 其细胞蛋白质水平的定位除胰岛细胞有中、高度表达外, 其余与KAI1 mRNA的分布一致.

2.2.4 KAI1 mRNA的表达与胰腺癌转移的关系[39,42,43] KAI1基因在非转移的原发胰腺癌中呈中度到高度的表达, 而转移的原发胰腺癌呈低或无表达. Friess et al进一步比较了KAI1在未转移的胰腺癌、已经发生转移的胰腺组织, 以及转移到淋巴结或肝脏的转移瘤这四种标本中的表达, 结果是未转移的胰腺癌组织KAI1基因的表达明显高于其他三组. 淋巴结转移癌KAI1基因水平低于已发生转移的原发癌, 肝转移癌的KAI1基因几乎无表达. 通过Northern blot、免疫组化以及原位杂交方法对十二指肠乳头癌和胰腺癌组织进行研究, 结果提示KAI1基因是抑制胰腺癌进展的因素, 支持其在胰腺癌中抑制肿瘤转移的作用, 而对十二指肠乳头癌的生物学特性似乎无明显影响. 我们对原发性胰腺癌转移淋巴结的分析发现, 20例淋巴结转移癌中有6例(30%)的KAI1 mRNA为弱表达, 其余14例(70%)转移癌均无KAI1表达, 与其相应的原发性胰腺癌相比有显著性差异(P<0.05); 11例肝转移癌与原发性胰腺癌相比有非常显著的差异性(P<0.01), 而胰腺癌的淋巴结转移癌和肝转移癌之间的结果相似(P<0.05).

2.2.5 KAI1 mRNA水平和胰腺癌患者预后的关系[25,39,44] 经对胰腺癌患者KAI1基因的表达水平与其年龄、性别、手术方式、分期、分化程度和生存期等关系的分析发现, Ⅰ-Ⅱ期胰腺癌和低未分化胰腺癌的KAI1 mRNA呈高表达, 在晚期呈低表达. 而且这种表达与胰腺癌患者的术后生存期缩短无关(P<0.05). 经对TM4SF家族部分成员(MRP-1/CD9、KAI1/CD82和ME491/CD63)同胰腺癌的关系进行研究, 以确定TM4SF在估计胰腺癌患者的预后中的意义. 结果发现15例KAI1基因阳性表达患者的生存率明显高于25例KAI1基因表达降低的患者. 用Cox多变量的统计学分析显示, CD82和CD9是最明显的相关因素[45]

3 KAI1基因与其他抑瘤基因在胰腺癌转移抑制中的比较

通过对正常十二指肠组织和十二指肠乳头癌组织以及正常和胰腺癌组织中nm-23H1和KAI1基因的比较研究发现, 在肿瘤的早期阶段, nm-23H1和KAI1 mRNA表达水平呈上调, 而在肿瘤进展时其表达水平降低, 他们表达的差异是导致这两种肿瘤不同预后的主要因素之一[40].

尽管KAI1基因在胰腺癌中有上述表达特征, 但是大量实验证明, KAI1基因在正常肝中的mRNA定量分析发现, 其水平明显高于肝癌的2.6倍, 在22例晚期转移肝癌中有14例(60%)的KAI1 mRNA呈低表达, 与无转移肝癌相比差异性显著(P<0.05), 且原发性肝癌与肝内转移癌、腹膜转移癌及淋巴结转移癌均有明显差异性. 然而, 晚期转移的和非转移的食管癌、胃癌和十二指肠乳头癌无显著性差异(P<0.05)[46]. KAI1基因表达的这些差异性表明, 该基因在不同癌组织中的分布及表达呈不均一性. 这可能与不同肿瘤的异质性有关.

总之, 侵袭和转移是恶性肿瘤细胞的一种主要的生物学行为. 这种行为既与病情发展有直接的关系, 更是影响其转归与预后的重要因素. 因此, 近年来对恶性肿瘤有关转移的分子生物学研究已成为肿瘤学研究中的前沿和热点. KAI1基因在胰腺癌中抗转移作用的研究最早始于1996年[25], 大量而深入的研究发现, 该基因在胰腺癌中呈低或无表达时则出现转移, 且早期患者的mRNA水平显著高于晚期有转移的患者, 表明该基因在此癌中具有抑制其转移的作用. 目前的研究表明, KAI1基因是一种与多种恶性肿瘤的转移抑制有关而新的抗肿瘤转移基因, 其在前列腺癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、肝癌、口腔癌及小儿肿瘤中的作用均有类似的报道[47-74]. 由于这些作用和特性, 因此KAI1基因受到国内外的广泛关注, 并已对其进行有关的实验研究和临床病例的分析, 这不仅为胰腺癌等恶性肿瘤抗转移作用的研究奠定了理论基础, 而且亦为其基因的诊治提供了实验依据.

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