慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断与治疗

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Correspondence to: N/A

Received: October 30, 2002
Revised: December 15, 2002
Accepted: January 10, 2003
Published online: June 15, 2003

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

肝纤维化可由多种原因引起, 我国以乙型肝炎最为常见, 因其病因难以去除, 故人们十分重视乙型肝炎肝纤维化的研究, 本文就其诊断与治疗作扼要讨论.

1 乙型肝炎肝纤维化的诊断

肝纤维化的诊断仍应强调综合考虑, 笔者等在多年研究肝纤维化血清指标谱的基础上, 于1995年提出"肝纤维化诊断的积分方案", 可供参考. 现结合新进展作介绍.

1.1 临床诊断(提供线索)

询问病史, 全面体检.

1.2 组织病理学诊断

1.2.1 肝活检组织病理学检查的基本要求 组织病理学检查是明确诊断, 衡量炎症活动度、纤维化程度, 以及判定药物疗效的重要依据. 为避免因肝穿刺组织太小给正确诊断带来困难, 力求用粗针穿刺, 标本长度须在1 cm以上(1.5-2.5 cm). 至少在镜下包括3个以上汇管区. 肝穿标本应做连续切片, 常规作苏木素-伊红、网状纤维和(或)Masson三色染色, 以准确判断肝内炎症、结构改变及纤维化程度, 并根据需要增加免疫组织化学或病毒抗原或核酸的原位检查.

1.2.2 慢性肝炎组织学分级、分期 详见2000年西安全国肝病会议通过的病毒性肝炎防治方案.

1.3 血液学检查

1.3.1反映间质代谢的指标反映间质代谢的指标可分为 (1)参与间质代谢的酶, 如羟化酶、氧化酶、胶原酶(属金属蛋白酶类, MMPS)和肽酶; (2)胶原和胶原代谢产物, 如Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)与Ⅲ型前胶原(PCⅢ), Ⅳ型胶原(C-Ⅳ), Ⅰ型和Ⅵ型胶原, 羟脯氨酸(Hyp)等; (3)非胶原糖蛋白, 包括层粘连蛋白(LN), 纤维连接蛋白(FN), 粗纤维调节蛋白(又称波状蛋白UN)、细胞粘连蛋白等; (4)蛋白多糖, 由一个核心蛋白连接多个糖胺多糖(GAG)组成, 如透明质酸(HA)等. 有关HA、PCIII、C-IV、LN对肝纤维化的诊断价值已有详尽报道[1]. 本文着重报道TIMP-1在肝纤维化中的诊断价值. 1993年Murawaki et al[2,3]报道血清TIMP以酶复合物形式存在, 采用酶标法检测健康人血清TIMP含量为164±20 ng/mL, 慢迁肝、慢活肝及肝硬化患者与健康人相比分别升高10%、36%、62% , 并发现血清TIMP与血清胶原酶活性呈负相关, 与肝纤维化程度密切相关. 1999年Murawaki et al [4]报道健康人血清TIMP-1浓度为155±17 ng/mL(酶标法), 慢迁肝、慢活肝及肝硬化患者与健康人相比分别升高18%、35%、63%. Lichtinghagen et al[5]认为外周血白细胞MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2的mRNA水平与血清中蛋白浓度无关, 血循环中MMP-2/TIMP-1的比值与肝纤维化程度相关. 聂青和 et al[6]用固相致敏红细胞黏附技术检测肝硬化患者血清TIMP-1和TIMP-2阳性率分别为73.6%、61.2%, 且血清TIMP-1和TIMP-2含量与肝组织中二者的表达水平有明显相关性, 认为TIMP-1和TIMP-2, 特别是TIMP-1可作为一种有价值的肝纤维化的诊断指标. 多数研究证实, 血清TIMP-1与血清PⅢP、Ⅳ型胶原密切相关. 目前越来越多的研究人员将血清(浆)TIMP-1水平看作肝纤维化诊断指标, 但是需要与其他指标联合分析. 郑敏et al[7]初步研究认为测PBMCs内的TIMP-1mRNA、MMP-1/TIMP-1的mRNA比值对慢性肝炎肝纤维化诊断有较大价值, 并且二者联合检测可使灵敏度达82.86%、特异度达100%, 而血清TIMP-1对肝纤维化的早期诊断有一定价值, 灵敏度为65%, 特异度为75%, 这与Murawaki et al[8]的报道一致, 若三者联合检测将使特异度达到100%. Li et al[9]用酶标法检测酒精性肝病患者血清TIMP-1水平, 并与组织学对比, 发现血清 TIMP-1在酒精性脂肪肝时不增高, 而在早期酒精性肝纤维化时即有增高, 增高水平与肝纤维化程度呈正相关. Koulentaki et al[10]ELISA法检测19例处于黄疸期的急性病毒性肝炎患者血清TIMP-1、2, 发现血清TIMP-2水平与正常对照组比较明显增加, 而血清TIMP-1浓度与正常人比较无明显改变. Boeker et al [11]对59例慢性丙型肝炎、19例丙肝肝硬化、30名健康人血清TIMP-1水平的变化研究后发现: 正常对照组＜慢性肝炎无肝纤维化者＜慢性肝炎伴有肝纤维化者＜肝硬化者. 对于其他病因引起的肝纤维化, 血清TIMP-1是否也同样具有较强的特异性有待于深入研究.

1.3.2 参与调节肝纤维化形成的细胞因子的检测 血清中的TGF-β1(细胞抑制法和酶标法)与正常人有较大的重叠, 其诊断价值国内尚无一致观点. 罗瑞红et al[12]认为血清TGF-β1有助于诊断肝硬化和S2期以上的肝纤维化, 与血清HA同时检测时, 可粗略估计肝纤维化的程度. 李成忠et al[13]报道200例慢性肝炎患者中, 仅个别纤维化病例血清TGF-β1水平显著高于正常人, 认为血小板数量、肝组织炎症程度、血清和血浆中含量不同等因素影响其临床应用的价值. 郑敏et al[7]用酶标法检测了60例慢性肝炎患者血清TGF-β1含量, 认为其对肝纤维化的诊断价值不大. 郑敏et al已报道用定量PCR法检测PBMC中TGF-β1 mRNA水平, 并初步发现其在PBMC中含量与在肝组织中的含量差异无显著性, 且认为肝纤维化患者PBMC中TGF-β1和IFN-γmRNA含量的比值可能有较大的临床意义.

1.3.3 反映慢性肝损伤指标 蔡卫民et al 研究认为血清腺苷脱氨酶(ADA)、谷光甘肽-S-转移酶(GST)等反映慢性肝损伤较 ALT为佳. Walsh et al[14]认为ALT与肝纤维化相关性较差. Tran et al [15]认为凝血酶原指数是判断肝纤维化的最佳指标之一. Oberti et al[16]检测了63例慢性肝病患者凝血酶指数、GGT、alpha2巨球蛋白等指标, 认为凝血酶指数对诊断肝硬化有重要意义. 李成忠et al[13]认为GGT可作为有无肝纤维化的指标之一, A/G比值可作为判断肝纤维化程度的指标之一. 其他可用于辅助诊断的指标还有γ-球蛋白、IgG、AFP、APOAI等.

1.4 影像学诊断

超声、CT和(或)MRI的合理选用及相互对照验证, 有助于动态观察. 使用量化或半量化标准观察肝脏的弹性、肝脏体积、肝脏表面的边缘、肝包膜厚度、肝实质、肝内血管和胆管、脾脏和脾静脉以及胆囊等指标的改变, 对肝纤维化的诊断和评估病变的活动度可提供有价值的参考资料. 现有的资料表明, 门静脉主干, 门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化程度有较好的相关性.

2 乙型肝炎肝纤维化的治疗

目前将肝纤维化治疗分为去除致病因子(彻底治疗原发病)、抗肝纤维化治疗及对症支持疗法, 至今已获公认[17].

2.1 彻底去除原发病因极为重要, 抗肝纤维化治疗亦不可忽视

α干扰素和拉咪呋啶抗HBV作用已获承认, 虽不理想, 但至今尚无更好者. 使用这些药物祛去病毒仍有赖于机体免疫功能, 所以在用药同时请勿使用免疫抑制剂为好. 中医中药抗HBV已有较多的报道, 但确切疗效尚待证实. 现有人主张拉咪呋啶加中医中药(如乙肝散)治疗亦获益. 业已公认去除病因后, 肝纤维化仍可继续发展, 因而有必要进行抗肝纤维化治疗.

2.2 抗肝纤维化治疗

2.2.1 适应证 (1)若HBV DNA和HBeAg阳性、ALT>正常2倍、血清胆红素升高<正常2倍, 应予抗病毒治疗, 剂量、疗程、疗效考核标准详见有关规定. 蔡卫民et al进行的肝纤维化动物实验研究显示, 在炎症明显活动期, 胶原合成、分泌增加, 但其降解也增加, 胶原沉积增加不明显, 血清肝纤维化指标也可明显异常, 暂不考虑抗肝纤维化治疗. 但也有人主张抗病毒治疗的同时抗肝纤维化治疗; (2)若HBV-DNA和HBeAg阴性, 肝活检证实肝纤维化程度>2期(S2)或血清肝纤维化指标>正常上限值 (x±2s) , 应予抗肝纤维化治疗. 或经降酶, 降黄疸等对症治疗后血清肝纤维化指标仍异常者, 亦应抗肝纤维化治疗; (3)所谓健康乙型肝炎病毒携带者(血清HBV DNA和HBeAg阳性, 但肝功能正常); (4)明显肝硬化者或明显黄疸、腹水者, 或伴有其他严重器质性疾病者, 目前尚无适宜的抗肝纤维化治疗方法.

2.2.2 抗肝纤维化药物疗效评价 详见有关报道[18].

2.2.3 抗肝纤维化药物 目前国内外学者报道的抗肝纤维化药物多达数十种, 但多限于动物实验或因较大的毒性而在临床研究中停止使用. 最近, Dubuisson et al[19]报道用去甲肾上腺素拮抗剂(OHDA, 6-羟基多巴胺)或特异的α1肾上腺素受体拮抗剂(prazosin)阻断交感神经信号传导, 可以抑制肝纤维化的发展. 因肾上腺素受体拮抗剂安全性大, 故有望用于临床治疗. 国外尚无一种抗纤维化药物获得药品管理机构批准用于临床, 我国已有两种抗肝纤维化药物获得国家药品管理局(SDA)批准. 一种为注射用重组人γ干扰素, 1 MU/支, 9 mo为一疗程. 前3 mo 1次/d, 1支/次, 肌注; 后6 mo隔日1次, 1支/次, 肌注. 治疗组总有效率为66%(显效率为24.2%), 对照组总有效率为16.2%(显效率为7.4%), 两组比较差异显著. 另一种为解放军302医院研制的复方鳖甲软肝片, 以鳖甲、赤芍、黄芪、冬虫夏草、板兰根等中药组成. 在临床上报道较多的抗肝纤维化中药复方有北京友谊医院研制的以丹参、黄芪为主的10味中药组成"816"方和上海中医药大学研制的以桃仁、虫草菌丝、丹参及松黄等组成319肝平胶囊(扶正化瘀319方). 上海第二医科大学新华医院等对汉防己甲素(Tet)进行了体外、动物实验与临床研究, 均证明有较好的抗肝纤维化作用. 广泛应用的还有西列宾胺、维生素E、硫酸锌, 虽无明显副作用, 但疗效有限.

备注

$[Footnotes]

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