修回日期: 2002-12-15
接受日期: 2003-01-10
在线出版日期: 2003-06-15
N/A
引文著录: 程明亮, 吴亚云. 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗. 世界华人消化杂志 2003; 11(6): 780-783
Revised: December 15, 2002
Accepted: January 10, 2003
Published online: June 15, 2003
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2003; 11(6): 780-783
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v11/i6/780.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v11.i6.780
慢性乙型肝炎的治疗, 主要从抗病毒、改善肝功能、免疫调节及抗肝纤维化四个方面进行. 有效的抗病毒治疗可减轻肝组织的炎症坏死, 防止慢性乙型肝炎发展至肝硬化和(或)肝细胞癌, 延长患者的生存期, 因而抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎最主要的措施. 目前, 国内外公认有效的抗乙型肝炎病毒(下英文缩写HBV)药物主要有干扰素和核苷类似物两大类, 现简介如下.
干扰素主要有α、β、γ三种, 用于病毒性乙型肝炎治疗抗病毒治疗的是INF-α. INF-α抗HBV的治疗效应是通过其抗病毒活性及免疫调节活性实现的. INF-α抗病毒活性是通过INF-α与靶细胞膜上的INF-α受体结合, 在细胞内诱生蛋白激酶、2'-5'-寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶等抗病毒蛋白, 从而阻碍病毒核酸及蛋白的合成, 抑制病毒复制. INF-α的免疫调节作用是通过增强靶细胞表面MHC分子表达和诱导Th1型细胞因子正向调节特异性细胞免疫功能, 以协同增强其直接抗病毒效应. INF-α的主要作用靶位点是HBV DNA, 他不仅抑制HBV DNA复制, 还可抑制病毒蛋白的表达, 因而INF-α治疗有效的患者表现为HBV DNA和HBeAg同时阴转.
INF-α多采用3-5 MU(国外多采用5-10 MU), 3次/wk, 肌肉注射, 疗程3-6 mo. 血清HBeAg和HBV DNA阴转率可达40%左右, 停药6 mo后, 持续阴转率达25%左右. 为提高疗效, (1)常在治疗开始的最初15 d-1 mo, 进行诱导治疗, 即每日注射1次, 维持较高和稳定的血药浓度, 以便能有效地抑制血清HBV水平, 以后改为隔日1次注射, 直至疗程结束. (2)加大剂量: 采用3 MU、5 MU、10 MU INF-α治疗慢性乙型肝炎6 mo, 5 MU、10 MU组在促进肝生化指标改善, 抑制病毒复制, 远、近期疗效上均优于3 MU组和对照组; 5 MU、10 MU剂量组间远、近期疗效未见明显差异, 多项不良反应比较, 10 MU组明显高于3 MU及5 MU组. 表明适当加大INF-α治疗剂量有助于提高疗效, 在权衡药物疗效及其不良反应发生率和药品费用后, 认为选择5MU的治疗量较为理想[1]. (3)延长疗程: 部分患者在6 mo疗程结束时未获完全效应, 这时只要血清病毒水平比基础水平有显著降低或只要血清病毒水平持续降低, 延长疗程能提高效应率, 获得完全疗效后需再巩固2-3 mo. (4)联合用药: INF-α与其他抗病毒药物如核苷类似物或免疫调节剂等联合治疗可提高疗效.
INF-α治疗慢性乙型肝炎的疗效常与下列因素有关: (1)传播方式: 非母-婴传播者优于母-婴垂直传播者; (2)年龄: 成人优于儿童患者; (3)性别: 女性患者优于男性患者: (4)病程: 感染病程短者优于感染病程长者; (5)血清ALT水平: 治疗前血清ALT水平高者优于ALT水平低者; (6)治疗前血清HBV DNA水平: 血清HBV DNA水平低者优于水平高者; (7)肝组织炎症: 炎症明显者优于炎症轻者, 炎症在G1-G3者效果好; (8)无抗HBV药物治疗史患者优于有抗HBV治疗史患者; (9)干扰素抗体阴性患者优于阳性患者. 因而, 在选择INF-α治疗前应参考这些影响因素, 预测其疗效, 以免造成经济浪费.
INF-α的适应证为HBV复制期患者(HBV DNA阳性, HBeAg阳性或HBeAg阴性, 后者为前C区变异), 且血清ALT升高>3-5UNL(正常最高限值), <10UNL; 肝组织炎症病变较明显(炎症分级在G1-G3) ; 无黄疸或血清胆红素<2UNL, 且无上升趋势者. 有下列情况之一者不宜用INF-α治疗: (1)血清胆红素升高>2UNL; (2)失代偿性肝硬化; (3)自身免疫性疾病; (4)有严重脏器病变(如严重心、肾疾病、糖尿病、甲亢或甲减、神经精神异常等).
INF-α治疗过程中可出现流感样症状、骨髓抑制现象、精神神经系统症状, 并可诱发一些自身免疫性疾病等不良反应, 这些不良反应与INF-α剂量呈依赖关系. 其中流感样症状最常见, 多发生在第1-2次注射INF-α治疗后2-4h, 表现为发热、全身肌肉酸痛、乏力、厌食等, 患者一般可以耐受, 无需停药, 仅予解热镇痛药对症处理, 以后再注射上述症状减轻不再出现. 骨髓抑制现象表现为血小板或白细胞减少, 通过减少剂量至原剂量的40%或停药后可恢复. 一旦出现精神神经系统症状或诱发自身免疫性疾病如甲亢、血小板减少性紫癜等, 应立即停药, 停药后症状亦可缓解.
长效干扰素(PEG-IFN)是大分子物质聚乙二醇(PEG)与INF的连接体. 由于PEG在INF分子表面形成一个分子屏障, 降低了INF的免疫原性, 保护其免受酶的分解, 使其半衰期延长, 排泄慢, 能较长时间维持恒定的有效血浓度, 更有效地降低血中病毒水平, 用于治疗慢性丙型肝炎, 180 μg, 1次/wk, 疗程6 mo, 疗效优于一般基因工程INF, 其治疗慢性乙型肝炎的临床试验仍在进行中.
近年的研究表明肝实质细胞诱生的内源性INF较外源性INF治疗效果好[2], 如何制备一种稳定高效的INF诱生剂用于慢性乙型肝炎的治疗将成为肝病学者又一研究热点.
老一代核苷类似物如阿糖腺苷、阿苷洛韦等也曾用于治疗慢性乙型肝炎. 由于毒性大, 疗效差, 现已少用. 新一代核苷类似物由于具有较强的抗毒作用, 不良反应轻、少, 使用方便, 已成为目前抗病毒药物研究领域的热点. 新一代核苷类似物分嘧啶衍生物和嘌呤衍生物两大类, 前者代表的有拉咪呋啶(lamivudine, LAM); 后者有泛昔洛韦(lamciclovir, FCV)、潘昔洛韦(penciclovir, PCV). 我国目前只有拉咪呋啶及泛昔洛韦正式上市用于临床, 现将应用情况作一简要介绍.
核苷类似物的作用靶位是HBV DNA多聚酶亦称逆转录酶(reverse transcriptase, RT). 核苷类似物通过抑制HBV DNA 多聚酶的活性, 与DNA合成所需的底物三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)竟争逆转录酶上的结合位点, 掺入至延长中的DNA链后, 因其缺乏3'-OH而不能与其后的dNTP 形成3', 5'-磷酸二酯键, 导致DNA合成提前终止, 从而抑制HBV复制过程. 因不影响病毒蛋白的表达, 核苷类似物治疗有效的患者 表现为HBV DNA阴转, 而HBeAg常不阴转. 各种核苷类似物必须在细胞中转化成磷酸盐的有效形式后才能发挥抑制HBV复制作用, 具有(1)迅速、有效地降低血清HBV DNA水平; (2)可改善肝功能及肝组织病变; (3)不良反应轻、少, 耐受性好, 口服方便(除潘苷洛韦需静脉注射外)等优点. 却有停药后复发率高及长期治疗可发生病毒变异, 产生耐药的缺点.
拉咪呋啶化学名称为2', 3'-二脱氧-3-硫胞嘧啶核苷, 是第一个用于治疗慢性乙型肝炎患者的口服抗病毒药物. 口服后在体内磷酸化成三磷酸拉咪呋啶后才能抑制HBV DNA多聚酶活性, 并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性掺入至合成中的HBV DNA链中, 使其不能继续延伸而终止DNA合成, 从而抑制HBV DNA复制. 肝细胞内HBV复制减弱, 释放入血中的HBV DNA和抗原减少, 免疫清除机制作用的新的靶抗原合成减少或停止, 肝脏炎症便随之减轻或停止. 肝细胞内HBV抗原在机体免疫机制作用下被逐渐清除, 最终清除与否主要取决于宿主自身的免疫清除能力. 拉咪呋啶不仅可防止肝纤维化, 还可使肝纤维化逆转[3]. 大量临床资料表明, 口服拉咪呋啶100 mg/d, 2-4 wk后, HBV DNA水平开始下降, HBV DNA阴转率达90%. 治疗1 a, HBV DNA持续阴转率为80%, ALT持续复常率为60%, 50-70%患者肝组织炎症坏死病变及肝纤维化程度明显改善, 但HBeAg阴转率及HBeAg转换率(即HBeAg阴转, 抗-HBeAg阳转)却不高, 分别为20-25%和15-20%. 以下因素可影响拉咪呋啶的疗效: (1)延长疗程能提高的HBeAg血清转换率. 用拉咪呋啶治疗2、3、4 a, HBeAg转换率分别为29%、40%和47%[4]. (2)治疗前ALT水平与HBeAg血清转换率呈正比, 治疗前ALT>5×UNL患者, 1 a后其血清转换率为65%, 而ALT<2UNL患者, 血清转换率仅为5%[5]. (3)治疗前HBV DNA 水平低者, 血清转化率高. 采用拉咪呋啶100 mg/d, 治疗慢性乙型肝炎12 mo, 治疗前血清HBV DNA <1.5×104 fg/ml组6、12 mo的血清转化率分别为41.7%及58.3%, 治疗前血清HBV DNA ≥1.5×104 fg/ml组6、12 mo的血清转化率分别为26.3%及26.3%. 因此, 拉咪呋啶治疗慢性乙型肝炎患者, 应选择治疗前HBV DNA 及ALT水平明显增高HBV复制期患者. 血清HBeAg及HBV DNA 均阴性、ALT持续正常的HBV"健康"携带者, 由于HBV复制基本停止, 使用拉咪呋啶治疗, 意义不大.
拉咪呋啶由于不能清除肝细胞内的cccDNA(闭合共价环状DNA), HBV感染患者使用拉咪呋啶后, 如果HBeAg持续阳性, 所有患者停用后都将出现血清HBV DNA水平的反跳, 回升到治疗前水平. 少数患者因肝细胞内HBV复制迅速增加, 抗原表达增加, 这使特异性T细胞作用的靶抗原增加, 免疫清除和肝细胞损伤增加, 肝脏炎症再度出现甚至加重. HBV"健康"携带者由于处于免疫耐受期, 除HBV DNA回升外, ALT无变化, 无病情加重表现. 因此, 慢性乙型肝炎患者在停用拉咪呋啶后应密切观察6-12 mo.
在长期使用拉咪呋啶过程中, 特别是疗程超过6 mo时, 部分患者体内开始出现HBV基因变异, 以DNA多聚酶C区第552位蛋氨酶(M)被缬氨酶(V)或异亮氨酸(I)取代的YMDD变异(M552V、M552I)最常见, 常同时伴有DNA多聚酶B区第528位亮氨酸为蛋氨酸取代的变异(L528M). YMDD变异最早可在拉咪呋啶治疗后2 wk内出现, 一般出现在治疗后6 mo后, 表现为HBV DNA 水平再次升高或阳转, ALT异常升高, 一般低于治疗前水平. YMDD变异的发生可能与下列因素有关: (1)疗程延长, 变异发生率逐渐升高, 拉咪呋啶治疗1、2、3、4 a变异发生率分别为14-32%、38%、49%、及66%[6]. (2)HBeAg阳性较HBeAg阴性易发生变异; (3)治疗前HBV DNA 水平高者易发生变异; (4)使用免疫抑制剂者易发生变异, 多见于肝移植患者, 但变异出现并不影响肝移植的预后; (5)作用于不同靶位的抗病毒药物联合治疗, 可减少YMDD变异发生. 拉咪呋啶联合INF-治疗者未见或极少发生YMDD变异, 而单用拉咪呋啶治疗患者, 30%左右发生YMDD变异. 迄今为止, 尚未发现YMDD变异与药物治疗剂量、病毒基因、性别、年龄、种族等有关. 由于YMDD是逆转录酶结合dNTP及合成DNA所必需的重要功能性序列. 拉咪呋啶对HBV DNA多聚酶的亲和力与存在于第552位核苷酸的侧链氨基酸长度有关, 蛋氨酸被异亮氨酸、缬氨酸取代, 使得其侧链长度进行性缩短, 导致HBV DNA多聚酶与拉咪呋啶结合力下降, 诱发耐药, 使得HBeAg血清转换率降低. 同时HBV DNA多聚酶与dNTP结合力也下降, 使HBV变异株复制能力下降. 为了避免、延缓、降低耐药性的发生, 除了很好地掌握拉咪呋啶治疗适应证外, 缩短疗程、不同抗HBV作用机制的药物联合治疗不失可行之举. YMDD变异后, 虽致HBV DNA水平再次升高或阳转, ALT升高, 但临床研究表明相当一部分患者仍获得血清转换和肝组织的改善, 说明对拉咪呋啶治疗仍然有效, 因为拉咪呋啶仍可继续抑制残余野生株的复制. ALT升高是机体对变异株的识别激发免疫清除机制所致. 免疫清除机制的激发, 可阻止变异株复制, 继而有可能发生HBeAg血清转换. 故发生YMDD变异并不是停止治疗的指征. YMDD变异株复制能力较野生株低, 停药后野生株很快恢复为优势株, 而可能导致病情加重.
凡是在用拉咪呋啶期间, 出现ALT异常波动, 在除外引起ALT升高的其他原因, 如是否合并其他病毒特别是嗜肝病毒的感染, 有无酗酒, 是否合并酒精性或非酒精性脂肪肝, 有无同时使用其他损肝药物, 是否按规定、正规服药等后, 应注意是否出现了YMDD变异, 有条件的医院可进行HBV基因测序检测. 如ALT回升<2UNL, HBV DNA水平低于治疗前水平, 可继续拉咪呋啶治疗; 如ATL<5UNL, HBV DNA高于治疗前水平或持续不降, 疗程>6 mo考虑拉咪呋啶对病毒抑制作用下降, 可停用拉咪呋啶或改用其他有效治疗; 如ALT≥5 UNL或合并胆红素等生化指标明显异常, 出现肝失代偿迹象者, 不宜轻易停药, 应进行积极的保肝、对症治疗. 拉咪呋啶治疗过程中, 少数患者可出现乏力, 恶心, 头痛, 肌痛等不良反应. 由于耐受性良好, 可用于失代偿性肝硬化、重型肝炎及肝移植患者. 不良反应不随疗程延长而增加.
泛昔洛韦属嘌呤核苷类似物, 口服迅速吸收, 并转化成三磷酸潘昔洛韦发挥抗病毒作用, 其作用机制与拉咪呋啶大致相似. 采用泛昔洛韦500 mg, 3次/d, 治疗慢性乙型肝炎16 wk, HBeAg阴转率为14%, 70%患者HBV DNA下降, 阴转率为21%, ALT水平较治疗前明显下降[7]. 泛昔洛韦抗病毒效果与药物剂量大小及用药时间有关, 要达到较满意的远期的抑制病毒效果需延长用药时间[8]. 与拉咪呋啶一样, 长期应用泛昔洛韦亦可诱发HBV变异, 变异位于DNA多聚酶B区, 即第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M). 泛昔洛韦与其他作用于病毒不同靶位的抗病毒药物联合应用, 亦有相加或协同作用. 拉咪呋啶耐药株多发生DNA多聚酶的C区YMDD变异, 伴或不伴DNA多聚酶B区的变异, 而泛昔洛韦耐药株多发生DNA多聚酶B区变异(L528M). 因而拉咪呋啶耐药伴B区变异者与泛昔洛韦有交叉耐药, 否则对泛昔洛韦敏感.
HBV DNA复制周期开始于cccDNA转录前基因组RNA. cccDNA存在于肝细胞核中, 他的半衰期很长, 与肝细胞的寿命相仿, 一般为10-100 d, 只肝细胞内有cccDNA, 病毒复制就不会停止, 而病毒复制率取决于cccDNA的数量, 只有机体的细胞免疫功能被充分激发, 才能耗竭cccDNA, 持久地抑制HBV的复制和表达, 才可能获得持续的抗病毒效应. INF-α及核苷类似物由于均不能完全抑制和清除HBV cccDNA, 单用于治疗慢性乙型肝炎, 虽能取得一定疗效, 一旦停药, cccDNA又重新复制和表达, 出现HBV DNA和HBeAg阳性. cccDNA的清除必须借助于机体的免疫调节. 目前, 有人应用具有免疫调节作用的INF-α与拉咪呋啶等核苷类似物联合或序贯治疗慢性乙型肝炎. 常用序贯治疗方法为先用拉咪呋啶20 wk, 然后联合INF-α4 wk, 停用拉咪呋啶, 再单用INF-α治疗24 wk. 认为有较好的疗效, 但由于报道的病例数不多, 还需进行深入研究.
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