特殊人群乙型肝炎的临床特点及处理

摘要

N/A

关键词: N/A

N/A

N/A

Correspondence to: N/A

Received: December 10, 2002
Revised: December 15, 2002
Accepted: December 20, 2002
Published online: June 15, 2003

Abstract

N/A

Key Words: N/A

1 儿童与乙型肝炎

我国是乙型肝炎的高发区, 从人群总体乙型肝炎病毒(HBV)感染率分析, 大约10%的儿童也被HBV所感染. 绝大多数儿童慢性肝炎仍以慢性乙型肝炎为主, 好发年龄7-9岁, 男性多见, 其中大约10%为二重感染. 新生儿和幼儿感染HBV后, 因免疫耐受及免疫系统发育不全等常形成携带状态或轻型慢性乙型肝炎, 相当一部分成人原发性肝细胞癌由此发展而来. 因此, 儿童乙型肝炎的防治具有重要的临床意义.

1.1 传播途径

母婴传播是儿童感染乙肝病毒最重要的传播途径, 具体包括宫内感染、分娩时感染、出生后密切接触感染. 据统计, 母亲呈HBsAg和HBeAg双阳性分娩的婴儿, 其HBV感染率高达95%, 其中大部分在分娩过程中感染, 10-20％可能为宫内感染. 宫内感染的具体分子机制尚不十分明确. 已证实母乳、唾液中均含低滴度HBV DNA, 可通过破损的口腔、消化道黏膜感染婴儿, 故HBsAg、HBeAg双阳性或HBV DNA阳性的母亲应避免母乳喂养.

1.2 儿童的病理生理特点

胎儿期肝胆系统不断生长发育, 出生后仍在继续分化成熟中, 学龄前儿童才逐渐接近成人. 儿童肝脏的病理生理等方面与成人有较大差异, 年龄愈小差别愈大. 儿童肝细胞对一些必需酶类的合成能力较低, 其分解、合成、贮存和解毒等功能均不完善. 婴幼儿对感染的免疫应答不成熟, 宫内暴露的一些母源性抗体可削弱新生儿的免疫应答, 导致儿童感染HBV后易于形成慢性化或携带状态, 即使发病其症状也明显较成人轻. 感染的年龄越小, 免疫耐受性越稳定这些特点导致儿童乙型肝炎诸多与成人不同之处(表1)[1].

表1 儿童肝脏的生理特点与乙型肝炎临床表现的关系.

儿童肝脏生理特点	儿童肝炎临床特点
质量相对较大	肝肿大显著
血流量相对较多	对缺氧敏感, 易受损
肝细胞再生能力强	病毒清除后易恢复
免疫系统发育不全	炎症较轻, 易慢性化
结缔组织发育不全	较少发生肝硬化
合成活跃肝细胞易受损	低白蛋白血症, 凝血酶原降低灭
活功能较低	高醛固酮血症, 浮肿, 肝掌、蜘蛛痣等

1.3 儿童乙型肝炎临床特点[2]

(1)急性乙型肝炎儿童感染HBV后少数发生轻型急性乙型肝炎, 大多是亚临床或轻型慢性乙型肝炎. 与成人比较, 儿童急性乙型肝炎发病更快, 全身症状明显, 前驱期的上呼吸道和肠胃道症状较突出, 黄疸较轻微而肝肿大较明显, 病期短于成人(2-4 wk).无黄疸者为大多数, 但不易发现, 易误诊为急性胃肠炎、腹泻、上呼吸道感染等. 黄疸前期大多患儿有发热, 少数高热, 大多仅持续1-3 d, 少数可达1 wk. 可有鼻塞、流涕、咳嗽、咽充血等呼吸道症状. 消化道症状可有食欲不振、恶心、呕吐, 婴儿多有腹泻. 绝大多数患儿肝脏肿大, 脾脏也常肿大. 某些患儿出现颜面毛细血管扩张、蜘蛛痣或肝掌, 与儿童肝脏的雌激素灭活功能低下有关, 勿诊断慢性肝炎或肝硬化. 极少的儿童急性乙型肝炎可发展为急性肝衰竭, 可能与HBV前C区变异有关. 尚有淤胆型, 亦少见. 进入恢复期在2-4 wk内黄疸可消退, ALT下降至正常; 肝脏脾脏可在2-3 mo内恢复正常. (2)慢性乙型肝炎儿童感染HBV, 还常见于下列慢性临床经过: (a)慢性迁延性过程 儿童感染HBV后, 病程迁延6 mo以上不愈. 多黄疸, 常有疲乏、纳差、易呼吸道感染等. 肝脏轻-中度肿大, 一般脾脏不大. 血清转氨酶值有时波动. 慢性活动性过程 病情较重, 多伴脾大, ALT值增高、球蛋白值增高, 以及各种自身抗体如类风湿因子、抗核抗体等出现. (b)慢性HBV携带者感染HBV后症状好转或始终无症状出现, 但血清HBsAg持续阳性超过6 mo以上, 甚至＞10 a; HBV DNA阳性. 有的HBsAg浓度很低或消失, 表现为抗HBc、HBV DNA单项阳性. (c)隐匿HBV感染 HBV标志物阴性而HBV DNA阳性, 但HBV DNA可以阴转, 常见于乙肝恢复期和无症状的儿童中. (3)可有下列并发症: (a)乙肝病毒相关性肾炎可呈无症状性血尿和或蛋白尿、急性肾炎综合征, 肾病综合征、急性肾衰, 以肾炎综合征为主. 造成临床表现多种多样的原因可能与HBV具有多种抗原且各种抗原、抗体分子量大小以及带电荷不同所致免疫复合物沉着部位不同, 从而表现出多样性的临床特征. 目前HBV与儿童膜性肾病之间的关系已得到大多数学者公认, 且发现HBeAg与膜性肾病可能有关. 症状以肉眼或镜下血尿为主, 水肿及高血压相对较轻, 肾功能多在正常范围. (b)血清病样表现可见皮疹、关节炎症等. (c)婴儿丘疹样肢皮炎为乙型肝炎感染在婴幼儿时期有皮肤病变的特殊类型, 其面部和四肢有非化脓性红色丘疹. 血清中检测出HBsAg阳性率相当高. 病毒亚型绝大多数是ayw. (d)其他再生障碍性贫血、结节性动脉周围炎、过敏性紫癜等. 儿童慢性乙型肝炎也可进展至肝硬化甚至肝细胞癌, 但很少见.

1.4 预防

鉴于目前尚无令人满意的抗HBV药物, 因此同时做好预防工作比单纯治疗更为重要. 现有基因工程疫苗较血源性疫苗安全、免疫性强、保护率更高, 但使用中还有不少问题. 如仍有10-20%的人不能产生保护性抗体, 达到起保护作用的抗体滴度维持时间有限(儿童可能仅4-6 a). 近几年来还发现有HBV变异株, 可使已有免疫力者再感染. 但乙型肝炎最终控制的希望还是在于疫苗, 如目前的研究热点DNA疫苗. 优质的疫苗结合严格的免疫程序, 希望在不远的将来乙型肝炎成为继天花、脊髓灰质炎后又一个依靠疫苗消灭的疾病. 接种对象应以可能发生母婴传播的婴儿、母亲和入托的学龄前儿童为重点. HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率较高, 可达55％. 目前认为主要是宫内感染HBV, 使表面抗体产生较慢或滴度较低. 孕妇在产前多次注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白, 可能提高体液免疫反应, 降低宫内感染, 但具体方法还不成熟[3].

1.5 治疗

总体治疗原则同成人患者, 尚须结合儿童的特点. 儿童的营养要求高于成人. 适当的营养在儿童肝炎的治疗中很重要. 急性期应合理地安排饮食. 根据需要和可能进行三高饮食(碳水化合物、蛋白质、维生素), 以病儿食欲及耐受程度为准, 恢复期食欲有可能亢进, 应注意适当控制, 勿进食过多. 急性肝炎病儿经休息, 适当的营养即可恢复健康, 不必应用太多的药物.慢性肝炎病程较长, 症状较多, 发病机制比较复杂, 须根据病情全面分析, 采用适当药物进行综合治疗, 其中抗病毒治疗无疑是最关键的(表2). 儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状与成人类似, 尽管α干扰素(IFN-α)有效率不高, 但目前还是抗HBV的一线药物. 总体疗效并不理想, HBV基因组的多样性可能是重要原因之一. 美国肝病学会的推荐儿童6 MU/m2, 3次/wk(不超过10 MU)疗程4-6 mo, 依病情可延长至1 a[4]. 国内可按实际使用的成人剂量调整.

表2 儿童慢性乙型肝炎治疗策略.

HBeAg	HBV DNA	ALT	治疗策略
+	+	<2倍正常值	IFN-α及拉咪呋啶效果差, 监测患者若ALT升高, 可以考虑治疗
+	+	>2倍正常值	IFN-α及拉咪呋啶治疗, 对IFN-α无效或有禁忌证的患者, 拉咪呋啶治疗
-	+	>2倍正常值	IFN-α及拉咪呋啶治疗, 需要长期治疗
-	-	<2倍正常值	不需治疗
+/-	+	肝硬化	代偿期: IFN-α及拉咪呋啶治疗(密切监测患者)失代偿期: 拉咪呋啶, 目前未定最佳疗程.
+/-	-	肝硬化	代偿期: 观察 失代偿期: 肝移植

HBV对拉咪呋啶(lamivudine)耐药性的产生和诱导变异使其长期疗效并不令人满意, 与IFN α常规联用的长期疗效可能并不优于单用IFN α, 延长疗程也未获良效[5], 国外已有不主张使用者[6]. 12岁以上儿童最佳剂量为3 mg/kg, 1次/d.

阿德福韦(adefovir)由美国Gilead公司生产, 国外的注册商品名为Hepsera, 已在美国批准上市, 为安全起见还未用于儿童. 阿德福韦是腺嘌呤核苷类似物, 同拉咪呋啶的作用类似, 也可以强有力地抑制乙肝病毒DVA复制, 使HBV DNA的滴度迅速降低或转阴, 据报告其有效率同拉咪呋啶接近或更高[7]. 但阿德福韦对拉咪呋啶应用后出现的YMDD变异株(包括YVDD和YIDD变异)病毒有很强的抑制作用, 强度不低于对野生株的作用, 因此可用于对拉咪呋啶耐药的患者, 也可以用于对拉咪呋啶不敏感的患者. 二是成人长期用药后(目前已用药2 a以上)未发现任何与药物有关的病毒变异现象, 因此也就未发现与病毒变异有关的耐药现象. 有希望不久可用于儿童.

2 孕妇与乙型肝炎

妊娠以后, 孕妇新陈代谢增加, 营养消耗过多, 机体发生一系列生理变化. 妊娠期肝炎以乙型占绝大多数. 随妊娠周数的增加, 妊娠期肝炎的发病率、重症肝炎的发生率及死亡率亦增加, 肝炎和妊娠间互有影响也加重, 对胎儿及新生儿可造成威胁, 甚至早产、死胎.

2.1 妊娠期生理特点

妊娠期肝大小和组织学正常. 妊娠时肝脏的负荷增加, 子宫压迫引起门静脉系统循环减缓, 导致肝脏处理解毒能力的相对和绝对下降, 并随妊娠期增加而更趋严重. 2/3健康孕妇因雌激素过高出现肝掌和蜘蛛痣, 而分娩后很快消失, 原因就在于此. 正常妊娠不会引起ALT和AST的升高, 而血清ALP自妊娠开始就逐渐升高, 分娩时达正常2-4倍, 产后2-8 wk恢复正常. 妊娠中期白蛋白下降大约20%、而α和?球蛋白末期轻度升高, γ球蛋白末期可轻度降低. 妊娠时期的免疫状态轻度降低对HBV感染的发生发展无明显影响.

2.2 妊娠期肝炎临床特点

除一般的肝炎症状外, 在肝炎基础上合并妊娠其妊娠反应可较重, 而孕期乙型肝炎可发生在妊娠的任何时间, 症状如恶心、呕吐、疲乏、不适, 可类似正常妊娠反应. 孕妇乙型肝炎与同龄妇女在发病后的临床过程、生化试验和肝组织病变并无明显差异. (1)乙型肝炎对孕妇的危害病毒HBV携带者早孕反应加重, 妊娠中、晚期妊高征发生率增高, 其原因可能与肝脏功能有损害时, 对醛固酮灭活能力下降有关. HBsAg阳性产妇比阴性产妇的产后出血、切口感染、宫内感染增多. 实际上对所谓HBV携带者活检可见基本肝组织正常者只有1/2左右, 其余均为慢活肝、脂肪肝等, 而且妊娠使肝脏受损可能性更大、更重, 故不可掉以轻心. (2)妊娠对乙型肝炎的影响仅个别情况妊娠可致HBV携带者病变活动; 轻型患者如多次妊娠、或产后哺乳, 可能加重病情. 较重的慢性乙型肝炎或肝硬化患者, 常有闭经和性欲减退, 很少怀孕. 怀孕后尤其在妊娠期晚期肝脏负荷达高峰, 易引起肝脏大块坏死性病变, 临床发生急性或亚急性重型肝炎, 导致肝功能衰竭. 另外在妊娠期由于内分泌变化, 卵巢和胎盘产生激素增多, 妨碍肝脏的脂肪运转及胆汁排泄, 可造成肝内胆汁瘀滞而发生瘀胆型肝炎. (3)乙型肝炎对妊娠的影响国外以往多认为肝炎对妊娠除早产率较高外, 无其他影响, 产儿的存活率取决于分娩时其成熟程度, 与母亲病情直接关系较小, 但目前观点以有所变化[8]. 国内统计早、中期妊娠约有20-30%流产, 尤其以中、晚期妊娠者胎儿及新生儿死亡比较高, 其原因主要是此期重型肝炎发生率过高. 在妊娠末期发生的急性乙型肝炎, 可能引起早产、死产和新生儿窒息. 慢性乙型肝炎已经静息、肝硬化者的代偿功能良好, 可能无明显妨碍; 但亦可引起早产、死产或新生儿窒息. 死亡率以晚期妊娠患者最高. HBV感染对胎儿似无致畸作用, 亦不引起先天性疾病. 肝炎患者流产、早产及胎死率较高, 其原因可能有全身病毒血症, 胆红素代谢障碍, 血中胆酸含量增高, 共同刺激易引起子宫兴奋收缩.

2.3 鉴别诊断

孕妇出现黄疸必须与以下可引起妊娠期黄疸的疾病鉴别[1], 见表3.

表3 妊娠期黄疸的鉴别诊断.

	肝组织学	妊娠期	黄疸	临床表现	ALT
急性脂肪肝	脂肪变	36-40 wk	呕吐, 1-2 wk后黄疸	脑病、肾衰、出血	增高
妊娠期肝	灶性淤胆	7～39 wk, 再孕	瘙痒后见黄疸	消化道症状、肝肿痛	正常
内淤胆		再发			增高
先兆子痫	出血、梗死性坏死	＞20wk	少数为溶血性	水肿、高血压、蛋白尿、	正常
毒血症			黄疸	DIC	增高

2.4 治疗处理及预后

对肝炎的处理在孕妇与非孕妇的原则相同. 目前大部分临床肝炎治疗用药对孕妇禁用或慎用, 加上孕期肝脏负荷较大等因素, 孕期肝炎的恢复常不理想, 肝功能持续恶化者不在少数, 治疗较为棘手. 具体用药可根据经验和药物说明来选择, 尽可能减少药物数量和种类, 治疗时间选择妊娠中晚期, 可不必等妊娠结束后才进行抗病毒治疗.患有乙型肝炎的妇女, 最好在HBV DNA阴转及肝功能基本正常6 mo后怀孕, 妊娠晚期斟情使用抗病毒治疗, 拉咪呋啶可试用[9].

妊娠早期发生肝炎一般较轻, 妊娠对轻、中型病毒性肝炎也没有明显的影响, 预后大多良好, 可在密切观察下继续妊娠, 但须特别注意休息和营养. 早期重型慢性乙型肝炎和代偿性肝硬化, 食管静脉无明显曲张, 无明显出血倾向, 孕妇年龄不大, 若患者要求也可在密切观察下继续妊娠. 妊娠中、晚期发生肝炎, 尤其是中晚期重型肝炎或失代偿的肝硬化, 妊娠和肝炎相互影响较大, 常促使流产、早产、死胎、死产和产后大出血, 最好尽早终止妊娠; 妊娠末期发生急性乙型肝炎, 应密切观察病情. 如病情较重, 须警惕加重为急性肝衰竭, 此时不一定终止妊娠. 因衰竭的肝脏常难负荷较大手术, 应尽量避免剖腹产. 胎儿确已死亡者及早引产有利于肝功能恢复, 可用产钳以缩短产程. 对有凝血机制障碍者, 产前适当补给维生素K、少量新鲜冰冻血浆, 尽量减少会阴切开术及剖宫产术, 必要时加强对切口护理, 同时应用对肝损害小的广谱抗生素预防感染. 对晚期妊娠的暴发型肝炎及早应用大量冻干血浆有预防弥散性血管内凝血所致大出血的作用[3].

3 HIV感染者与乙型肝炎

人类免疫缺陷病毒(HIV)与HBV具有许多重要共性, 如二者有相似的传播途径, 故二者重叠感染的机会是非常大的. 目前尚无国内HIV/HBV重叠感染率的准确报道, 根据国外报道HIV/AIDS患者的HBV感染率高达61-95%, 从国内HBV的高感染率推测HIV/HBV重叠感染率也相近. HIV/HBV重叠感染患者男性显着高于女性, 青少年患者占半数以上, HIV/HBV的传播途径主要为血液和性乱传播. HIV/HBV的重叠感染可改变HBV自然病史, 加剧HIV感染的病程, 严重影响临床防治[10].

3.1 临床特点

HIV/HBV重叠感染者的起病多较缓, 肝病的临床症状多不明显, 主要特征为长期发热、消瘦、全身酸痛、浅表淋巴结肿大、慢性腹泻及瘙痒性皮炎, 但无特异性. 重叠感染者中HBsAg、HBeAg阳性而无症状者比例明显增多, 急性肝炎极少(<5%). 试验室检查总胆红素、ALT轻微异常者居多, 持续时间较长. 死亡率非常高.

HIV/HBV均可感染淋巴细胞和肝细胞, 并在分子水平上相互影响, HIV可增强HBV的感染力. 体内外试验表明, HBV的Ｘ蛋白亦可刺激HIV的潜在基因, 并作为协同因子增强HIV复制, 促进HIV病情发展及传播. HIV/HBV重叠感染后, HIV所致的免疫功能紊乱可使HBV的自然病程发生改变, 大约20%的患者可发展为携带状态. Gilson et al[11]认为HIV/HBV重叠感染可致肝细胞表达HBsAg和DNA聚合酶活性增加, 血液中HBV DNA显著增高, 并可使原已无法测出HBsAg的乙型肝炎患者的HBV DNA被重新检出, 但ALT峰值低, 肝组织学损害轻微. 由于慢性患者的肝损害主要属于Ｔ细胞介导的细胞毒性免疫性肝细胞溶解反应, HIV致使细胞毒性Ｔ细胞减少, 因而患者临床症状轻微, 体征和组织学改变不显著[12].

3.2 预防及处理

吸毒和性乱人群的HBV感染率明显高于当地一般人群, 提示该人群特殊的社会行为与HBV感染有关, 如静脉吸毒共享注射器及使用未消毒的注射用具和毒品稀释液有密. 因此, 加强对该类人群的管理, 杜绝其不良的社会行为, 提倡使用一次性注射器和进行安全性性行为的教育, 不仅对降低HBV感染率而且对阻断HIV的传播都具有十分重要的意义[13].

肝炎活动时治疗原则同成人患者, 可根据具体情况调整. 尽管HIV/HBV重叠感染者肝组织学损害轻微, 且极少有肝硬化及暴发性肝炎发生, 但HBV复制增强, 促使HIV难以根除并加速AIDS临床症状恶化, 抗病毒治疗更为棘手. 拉咪呋啶及干扰素对HIV/HBV重叠感染疗效都不理想, 治疗4 a以后约有90%耐药. 阿德福韦用于HIV/HBV重叠感染者的疗效尚待观察.

备注

$[Footnotes]

参考文献

1.	骆 抗先.  乙型肝炎基础和临床(第2版). 北京: 人民卫生出版社 2001; 304-314.  [PubMed]  [DOI]

2.	Chongsrisawat V, Poovorawan Y. Management of chronic hepatitis B and C virus infections. Indian J Pediatr. 2002;69:149-154.  [PubMed]  [DOI]

3.	刘 泽富, 聂 青和.  病毒性肝炎的诊断和治疗. 北京: 人民军医出版社 2001; 1-630.  [PubMed]  [DOI]

4.	Selimoglu MA, Aydogdu S, Unal F, Zeytinoglu A, Yuce G, Yagci RV. Alpha interferon and lamivudine combination therapy for chronic hepatitis B in children. Pediatr Int. 2002;44:404-408.  [PubMed]  [DOI]

5.	Yuce A, Kocak N, Ozen H, Gurakan F. Prolonged interferon alpha treatment in children with chronic hepatitis B. Ann Trop Paediatr. 2001;21:77-80.  [PubMed]  [DOI]

6.	Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, Dagli A, Davutoglu M, Yagci RV, Haspolat K. Comparison of treatments of chronic hepatitis B in children with lamivudine and alpha-interferon combination and alpha-interferon alone. Pediatr Int. 2002;44:517-521.  [PubMed]  [DOI]

7.	Papatheodoridis GV, Dimou E, Papadimitropoulos V. Nucleoside analogues for chronic hepatitis B: antiviral efficacy and viral resistance. Am J Gastroenterol. 2002;97:1618-1628.  [PubMed]  [DOI]

8.	Has R, Yuksel A, Topuz S. Hepatitis B infection in pregnancy: is it really not harmful to the fetus? Prenat Diagn. 2001;21:701-702.  [PubMed]  [DOI]

9.	Tomasiewicz K, Modrzewska R, Krawczuk G, Lyczak A. Lamivudine therapy for chronic hepatitis B virus infection and pregnancy: a case report. Int J Infect Dis. 2001;5:115-116.  [PubMed]  [DOI]

10.	Berger A, Preiser W. Viral genome quantification as a tool for improving patient management: the example of HIV, HBV, HCV and CMV. J Antimicrob Chemother. 2002;49:713-721.  [PubMed]  [DOI]

11.	Gilson RJ, Hawkins AE, Beecham MR, Ross E, Waite J, Briggs M, McNally T, Kelly GE, Tedder RS, Weller IV. Interactions between HIV and hepatitis B virus in homosexual men: effects on the natural history of infection. AIDS. 1997;11:597-606.  [PubMed]  [DOI]

12.	Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr, Phair J, Visscher B, Munoz A, Thomas DL. Multicenter AIDS Cohort Study. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the (MACS). Lancet. 2002;360:1921-1926.  [PubMed]  [DOI]

13.	Bonnet F, Lawson-Ayayi S, Thiebaut R, Ramanampamonjy R, Lacoste D, Bernard N, Malvy D, Bonarek M, Djossou F, Beylot J. A cohort study of nevirapine tolerance in clinical practice: French aquitaine cohort, 1997-1999. Clin Infect Dis. 2002;35:1231-1237.  [PubMed]  [DOI]