修回日期: 2002-12-15
接受日期: 2002-12-20
在线出版日期: 2003-06-15
N/A
引文著录: 周永兴. 慢性乙型肝炎临床分度、诊断的一些问题. 世界华人消化杂志 2003; 11(6): 762-766
Revised: December 15, 2002
Accepted: December 20, 2002
Published online: June 15, 2003
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2003; 11(6): 762-766
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v11/i6/762.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v11.i6.762
慢性肝炎的分度和诊断是临床诊断中密切相关的两个问题, 长期以来在临床上慢性肝炎的诊断受De Groote et al[1]的慢性肝炎分类的影响, 该分类法以肝组织病理有无界面性炎症(界板破坏, 又称碎屑样坏死)定为慢性迁延性肝炎(CPH)和慢性活动性肝炎(CAH)的分界线, 无为慢性迁延性肝炎, 有为慢性活动性肝炎; 并认为二者是相互独立的疾病, 他的临床过程、治疗和预后也不相同; 后来增加了慢性小叶性肝炎(CLH), 即肝组织病理仅见小叶内炎症和肝细胞坏死, 比CPH病变轻; 这一鉴于病理学标准的命名既忽视了病因学不同所致肝炎的特点, 又混淆几种特殊类型肝炎的诊断, 并由此而影响了治疗. 如自身免疫性肝炎、Willson's病、α-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性硬化胆管炎与原发性胆汁性肝硬化等都属特殊类别的肝病, 但他们的肝穿刺活检病理特征与慢性病毒性肝炎可有相似的改变, 因而造成将Willson's病等误诊为自身免疫性肝炎或慢性病毒性肝炎, 自身免疫性肝炎误诊为慢性病毒性肝炎. 因此1994年洛杉矶世界消化病学会学术会议和1994-06墨西哥坎肯世界肝病学会学术会议上国际工作小组建议废除CPH和CAH这种不固定的诊断, 推荐应将病因学、病毒学及病毒血清学、特异免疫学结果和临床表现(包括生化检验和B型超声波) 结合起来综合判定[2]. 在我国直到2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会及肝病学会专家组结合实际重新修订公布了我国病毒性肝炎防治方案, 其对慢性肝炎的定义是急性肝炎病程超过6 mo, 或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史, 本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可诊断为慢性肝炎. 如病原为乙型肝炎病毒, 则诊断为慢性乙型肝炎.
为反映慢性乙型肝炎肝功能损伤程度, 临床上将之分为3度, 即轻度、中度和重度[3]. (1)轻度: 临床症状、体征轻微或缺, 肝功能检测仅1或2项指标轻度异常; (2) 中度: 临床症状、体征和肝功能检测结果居于轻度和重度之间; (3)重度: 有明显或持续的肝炎症状, 如乏力, 纳差, 腹胀; 或有尿黄、便溏; 或伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大(除外其他原因), 但无门静脉高压症者. 肝功能生化指标检测血清ALT和/或AST反复或持续升高, 血清白蛋白降低或球蛋白明显升高致A/G比值异常; 除上述条件外, 凡血清白蛋白≤32 g/L, 胆红素>5倍正常上限值, 胆碱酯酶<2500 U/L, 血液凝血酶原活动度在60-40%, 四项指标中有一项达上述程度者即可诊断为重度慢性肝炎. 由于慢性乙型肝炎患者临床表现差异较大, 实际工作中肝功能生化指标往往是临床分度的重要依据, 详见表1.
| 项目 | 轻度 | 中度 | 重度 |
| ALT和/或AST(IU/L) | ≤正常3倍 | ＞正常3倍 | ＞正常3倍 |
| 胆红素(mmol/L) | ≤正常2倍 | ＞正常2倍-正常5倍 | ＞正常5倍 |
| 血清白蛋白(A)(g/L) | ≥35 | ＜35-＞32 | ≤32 |
| A/G | ≥1.4 | ＜1.4-＞1.0 | ＜1.0 |
| 电泳γ球蛋白(γEP)(%) | ≤21 | ＞21-＜26 | ≥26 |
| 凝血酶原活动度(PTA)(%) | ＞70 | 70-60 | ＜60-＞40 |
| 胆碱酯酶(CHE)(U/L) | ＞5400 | ≤5400-＞4500 | ≤4500 |
B超也是慢性乙型肝炎临床分度的重要依据之一. 如轻度: B超结果肝脾无明显改变; 中度: B超检查则可见肝内回声稍增粗增强, 分布尚/欠均匀, 肝和/或脾轻度肿大; 重度: B超显示肝内回声明显增粗增强, 且分布不均; 肝表面欠光滑, 缘钝; 门静脉内径增宽(接近或稍大于正常上限1.3 cm); 脾肿大变厚变长, 脾静脉内径变宽(接近或稍大于正常上限0.8 cm) .
这一分度首先反映了慢性乙型肝炎不论临床还是病理具有轻重不同的程度, 反映慢性肝炎不同阶段有不同的病理表现, 且是渐进的(表2[4]), 避免了过去出现的将一个病-慢性肝炎分割成两个病, 即CPH和CAH. 第二肝炎疾病进展的关键是病原及机体的免疫状况, HBV本身不直接至肝损伤, 但病毒的复制和病毒抗原的表达可激发机体的免疫反应造成肝脏炎症, 而非病理学决定病变的发展和特异治疗.
| 临床分度 | 肝组织病理变化 |
| 轻度A | 汇管区炎, 小叶内点状坏死, 少许纤维向外延, 小叶结构完整, 相当于CLH及CPH(G1、S1) |
| 轻度B | 汇管区炎并界面炎症, 少数纤维间隔形成, 相当于原轻型CAH (G2、S2) |
| 中度 | 汇管区炎症, 界面炎症明显且向腺泡内发展, 呈桥状坏死, 伴纤维间隔形成, (G3、S3) |
| 重度 | 桥状坏死, 多小叶融合性坏死, 伴肝细胞花结, 再生小结节形成, (G4、S4) |
第三临床研究大量事实表明肝脏的炎症活动程度可依感染-免疫状态的改变而转换, 即免疫耐受时病变轻微, 免疫耐受丢失时病变激活; 病毒复制活跃HBeAg阳性被清除时炎症活动, HBeAg转阴随之病情静息, 部分抗-HBe阳性也可因病毒变异而病情加重, 是一个由轻加重和/或由重转轻的动态过程, 因此在临床分度时必需根据当时的病情及检测分析, 不要拘泥于既往的分度.
第四乙型肝炎患者起病隐匿, 许多患者完全没有自觉症状; 而肝穿刺组织病理仅反应一个时间点的变化, 如见汇管区轻度炎症、小叶内有点状坏死, 这是一种非特异性的病变, 当患胃肠道或全身疾病时肝脏可发生这种反应性病变; 或急性肝炎缓解期、原发性胆汁性肝硬化的早期也可出现这种变化, 因而也很难单凭病理来判定是否为慢性肝炎. 所以上述二者都有其片面性, 故当前临床和病理学家都认为慢性肝炎应综合病原、临床及病理来判定. 虽然肝组织病理变化是临床分度的基础, 但临床上不可能每个患者都能做肝穿刺, 并且有的患者可能无临床症状, 这种情况下实验室肝功能生化指标的检测及B超的检查对于慢性乙型肝炎的临床分度是非常重要的.
慢性乙型肝炎的临床诊断原则, 我国2000年的方案规定确诊是先以临床分型与病原学分型相结合, 辅以肝组织病理学结果, 再按慢性乙型肝炎分度标准行临床分度. 具体诊断书写方法为"病毒性肝炎 乙型慢性(轻、中或重度), 病理学炎症活动度以G0-4, 纤维化程度以S0-4来表示.
2.2.1 AsC与慢性乙型肝炎 慢性无症状HBsAg携带者(chronic asymptomatic HBV carrier, AsC)是指HBsAg持续存在6 mo以上, 无肝病相关症状和体征, 血清ALT正常者. 我国有HBsAg携带者约1.3亿人, 估计约35-50%是在母婴围产期感染. 流行病学调查婴儿期感染80-90%成为AsC, 成年人感染成为AsC<5%[5-7]. 而慢性乙型肝炎绝大多数是由AsC发展而来. 所以AsC与慢性乙型肝炎密切相关. 什么情况下将AsC诊断为慢性乙型肝炎呢？(1)根据HBV感染的自然生活史分析: 婴幼儿期感染HBV后病毒在人体的自然生活史大致分为三期: 免疫耐受期、免疫清除期和病毒低复制期. 通常婴幼儿期感染初期绝大多数呈免疫耐受状态, 病毒复制活跃, HBVM中HBeAg阳性, HBVDNA高拷贝数, 但肝脏无活动性病变, 一般持续到20岁左右, 这类感染者可能是真正的AsC. 约20岁以后进入免疫清除期, CTL对感染细胞发动攻击, 则HBeAg可转换成HBeAb阳性, 病毒复制受抑制, HBV DNA低拷贝数, 肝功能损伤, 因多不能彻底清除发展成慢性乙型肝炎, 反反复复持续到40岁左右[8]. 所以HBV感染者如无自觉症状, 虽HBV血清学检测HBeAg阳性, HBV DNA呈高复制状态, 而肝功正常, B超正常者, 一般诊断为AsC. 如该类感染者诉与同年龄人比抵抗力低易感冒, 易疲乏, 或食欲欠佳, 或饭后上腹不适, 或肝区不适, 具其中任例何一条、特别是携带到15岁以后, 可诊断为慢性乙型肝炎轻度. (2)根据AsC肝组织病理学特点分析: 骆抗先et al[9] 1985年对257名青年AsC行肝组织学检查, 结果10.5%正常, 45.5%轻度病变, 10.1%呈CLH表现, 23.7%为CPH, 10.1%显CAH, 个别似肝硬化. 从这个研究看20岁后的AsC诊断慢性乙型肝炎有90%的准确性. (3)AsC不同年龄段的特点: 前己述婴幼儿期感染HBV后的自然史, 如成年期感染则多自然获得免疫力, 成AsC者<5%. 但免疫力低下, 包括患有其他慢性疾病, 或用免疫抑制剂者, 感染HBV后可以和婴幼儿期感染类同, 成为AsC. 老年人感染因免疫能力己降低, 肝脏免疫损伤轻微, 感染后呈轻度慢性乙型肝炎过程, 且多为低感染高免疫状况[9].
2.2.2 典型慢性乙型肝炎 即便典型慢性乙型肝炎每1例起病及临床表现也均不相同, 约有1/3的感染者可突然发病, 起始的临床表现和急性乙型肝炎一样, 乏力, 纳差伴恶心、厌油及上腹不适等明显的胃肠道症状; 少数患者有发热, 关节痛; 部分出现眼结膜黄染甚或皮肤黄染. 肝功能ALT升高, 持续不正常, HBeAg阳性, HBV DNA高复制. 约2/3的慢性感染者常以各种各样的症状就医, 如67%的患者以乏力就诊, 65%以不固定的上腹部或右胁部痛. 多无体征, 只有通过实验室检查作出诊断. 这类患者100%ALT升高(47-1370U/L), 98%AST升高, 7%有血清胆红素增高; HBVM HBsAg阳性, 部分HBeAg阳性, HBV DNA也阳性[10].
2.2.3 抗-HBe阳性慢性乙型肝炎[5,11-14]通常HBV感染早期均呈HBsAg、HBeAg、抗-HBc三项阳性, HBeAg阴性, 抗-HBe阳性意味着病毒复制变弱. 从急性感染发展成慢性乙型肝炎的过程看, 急性乙肝经感染病毒与机体免疫相互作用后, 如机体免疫清除病毒则病毒血清学标志首先HBeAg转阴, 抗-HBe变阳, 随后HBV-DNA消失, 再HBsAg清除, 抗-HBs阳转, 疾病痊愈. 若免疫不能将病毒彻底清除, 仅能将病毒控制在低水平复制状态, 则HBsAg不能发生转换, 免疫损伤持续缓慢进行形成慢性肝炎, 这种静息的低复制的野毒株患者约占慢性乙型肝炎患者的1/3, HBVM为HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性, HBV-DNA低水平, 这类患者肝脏病变静息, 肝功损伤轻微. 但也可ALT升高, 或ALT正常而AST升高, 或转氨酶均正常而免疫球蛋白增高, 或肝功正常而B超肝回声增强脾脏肿大.
在我国HBV感染者如自发出现抗-HBe阳转可以是病毒C基因变异所致. 除少数变异株感染本身表现为慢性过程, ALT可反复轻度升高, HBV-DNA复制水平为中低度, 但感染长期持续, 病变逐渐进展, 肝组织纤维化程度高, 易进展成肝硬化. 新近台湾学者Hsu et al对CHB患者自发HBeAg转换后的长期预后进行研究, 283例最短随访1 a, 最长随访18. 4 a, 平均8. 6 a. 结果66. 8%持续缓解, 33. 2%仍ALT升高达2倍正常上限值, 其中4.2%与HBeAg阳转有关, 24%与HBV-DNA阳性有关, 4.2%原因不清. 结论是HBeAg自发转换总体看多数病情持续缓解, 但33.2%的患者病变活动, 且易发展成肝硬化和HCC[11].
2.2.4 慢性乙型肝炎重度 临床上慢性乙型肝炎重度常常和慢性重型肝炎不易区别, 从临床表现、体征和实验室检查数据看, 有时很难区别, 在缺乏肝组织学依据(肝组织病理学示亚大块肝坏死及以上为重型) 情况下凝血酶原活动度是诊断的重要鉴别点, 活动度<40%即为重型, 相反诊断慢性乙型肝炎重度.
2.2.5 慢性隐匿型乙型肝炎[14] 急性乙型肝炎恢复的标志是: 患者血清HBV-DNA的消失; 血清HBeAg转换、HBsAg转换; 血清转氨酶正常. 这些变化意味着乙型肝炎病毒的清除和疾病的康复. 新近法国巴斯德研究所Brechot博士提出存在隐匿型乙型肝炎病毒感染. 文献及研究表明: (1)对血清抗-HBc和抗-HBs阳性而发生急性HBV感染, 慢性肝炎和HCC不同类型的患者多截面研究, 均显示有HBV-DNA的持续存在; 一般在肝组织里HBV-DNA的阳性率显著高于血清中; (2)在抗-HBc和抗-HBs均阴性而有肝炎的临床和生化表现的患者, 也证实HBV-DNA呈持续阳性; 但 HBV-DNA的阳性率以抗-HBc和抗-HBs阳性者最高; (3)HBsAg阴性的急性、尤其暴发性肝炎患者HBV-DNA检测阳性率低, 血和肝里分别为10%与7%; HBsAg阴性伴有或不伴HCC的慢性肝炎患者30-35%血清HBV-DNA阳性(范围在5-55%); (4)在对HBV高暴露的人群中阳性率在7-60%; 这类人肝组织里的阳性率也显著高于血清中, 40-50%对13-71%, 与是否伴有HCC无关; (5)随访急性HBV感染康复者, 临床生化持续10-30 a均正常, 但其中55%的患者血清HBV-DNA持续阳性(共检45份标本); (6)随访自发的或抗病毒治疗后HBsAg转为阴性的慢性肝炎患者在血和肝组织中HBV-DNA的检出率分别高达28%和94%; 这些患者在HBsAg转换后HBV-DNA的水平和抗-HBc与抗-HBs滴度明显低; (7)自限性肝病患者及肝血清学生化学指标正常的献血和捐器官者HBV-DNA检测均阴性; (8)许多实验及临床研究也证实HBsAg阴性血液的传染性. Michalak et al报道鸭急性感染WHV恢复后, WHV-DNA在血、肝和PBMC里持续终生; Thiers et al 用HBsAg阴性HBV-DNA阳性血清给猩猩注射, 结果猩猩感染了HBV; 输HBsAg阴性的血和母亲为HBsAg阴性结果发生了输血后肝炎和母婴HBV-DNA的传染; HBsAg阴性肝硬化行肝移植后发生植入肝的再感染; 来自HBsAg阴性的器官致受者发生了感染; 这些观察均系通过检测患者肝组织中病毒的RNA(包括病毒的基因组)和cccDNA证实. 因此HBV血清标志的缺乏不能除外HBV-DNA(含有传染性病毒颗粒) 在血清中循环, 该类血清的传染和HBsAg阳性血的传染是相同的. 对土拔鼠的研究也有同样的结论. 在人和土拔鼠通过对PBMC系和在肝标本中鉴定HBV基因组的研究也证实HBsAg阳性和阴性HBV感染具相同的细胞向性. 由于各作者的PCR方法未能标准化, 采用标本量及试剂的不同, HBV-DNA检测差异变化在101-103拷贝/mL; 总之, 这些研究共同确认了HBV感染是一个长期持续的感染, 甚至在对病毒免疫反应明显有效时仍有HBV存在. 结合临床经常见到HBVM全阴性或抗-HBs与抗-HBc阳性而肝功能异常, 反复ALT升高伴脾脏肿大, 且迁延数年不能确诊. 对这类患者本人认为在排除了其他嗜肝病毒感染后, 应考虑隐匿性慢性乙型肝炎的诊断.
慢性乙型肝炎临床表现复杂, 很少在发生后即能作出早期诊断, 并且还常被误诊或漏诊. 究其原因: (1)从个体感染的时间看, 慢性乙型肝炎在我国感染多发生于婴幼儿期, 此期婴幼儿免疫器官尚未发育成熟, 免疫功能还不健全, 对于HBV呈免疫耐受状态, 所以表现长时期的病毒血症和慢性无症状的HBsAg携带, 而病变轻微病程冥长. (2)感染与免疫. 感染后病毒的清除决定于机体的免疫清除能力, 后者又取决于人体的免疫遗传素质, 如HLA的表型对于限制HBV感染的发展和清除是否发生慢性乙型肝炎重要因素, HLA表达低下CTL不能很好识别感染的肝细胞, 因而不能将肝细胞内的病毒彻底清除; T细胞特异性克隆及细胞因子产生的状况也使宿主清除病毒能力受影调, T细胞亚群的失衡致清除能力降低. 另一方面病毒干扰机体的免疫功能, 如病毒表达的蛋白HBeAg能增强T细胞的免疫耐受; 感染病毒的肝细胞因HBcAg的表达及HBV DNA的复制而抑制HLA的表达, HLA表达水平低既影响CTL的免疫识别又使INF-γ产生不足, 使溶细胞及非溶细胞性清除病毒能力下降; HBV的变异致抗原的低亲和性使APC抗原呈递率低, 则诱导CD4+T细胞以Th2亚型占优势, 免疫失衡, CD8亚型CTL应答低下, 清除病毒能力降低. 因此, 机体免疫清除能力下降和病毒对免疫清除能力的抑制都造成病程迁延, 病情反复, 时轻时重. (3)慢性乙型肝炎临床表现的"沉默"(silent) [5,14]. Sherlock在Zuckerman et al编著的病毒性肝炎一书中写道: 慢性乙型肝炎常表现沉默, 临床表现并不经常与病变的程度一致. 如有的患者平时无任何不适, 发病即为慢性乙型肝炎, 所谓原发性慢性乙型肝炎; 有的患者临床非常稳定不知何时因某一因素, 如劳累、感冒、腹泻、某些药物、饮酒、精神刺激等突然复发. 相反有的患者肝功能检测转氨酶反复升高, 久治不愈, 以为病重, 而肝组织病理学检查却病变轻微. (4)另外临床医生经验的差异, 知识面的广博程度不一导致误诊, 如有的患者因上腹不适, 饭后饱胀而按慢性胃炎治疗10 a, 结果查HBVM阳性、肝功异常而确诊为慢性乙型肝炎; 患者的医疗常识、经济水平也给慢性乙型肝炎的诊断带来一些困难, 临床上许多患者因无症状而不做健康检查, 有的症状模糊, 间断发生, 或易乏而能坚持工作, 或偶有消化不良不耐油腻, 因经济或工作问题不看医生, 待就医己为明显慢性乙肝. 所以如何提高对慢性乙型肝炎的认识在当前仍是值得重视的问题, 早期诊断、适时而合理的治疗对于降低传染性, 阻断纤维化, 减少肝硬化和肝癌的发生起着非常重要的作用.
隐匿性HBV感染最常见于高流行区, 在高流行区有70-90%的人暴露于HBV, 低流行区暴露率仅5-20%. 这种长期反复的暴露是形成大量隐匿性HBV感染的重要原因之一[14,15]. 我国为乙型肝炎的高发区, 临床上常见到大量不明原因的肝病患者, 我们曾行肝组织活检, 并行HBV抗原的免疫组化和原位杂交检测发现血清HBVM全阴性或抗-HBs、抗-HBc阳性患者原位杂交阳性率达15%; 但由于肝组织是石蜡包埋, 所以免疫组化未能检出, 原位杂交阳性率也不高, 如采用冰冻切片或检测外周血单个核细胞可能获得更高的阳性率. 因此在慢性乙型肝炎诊断时还必需提高对隐匿性HBV感染的认识.
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