幽门螺杆菌的研究进展

摘要

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关键词: N/A

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Correspondence to: N/A

Received: November 6, 2002
Revised: November 20, 2002
Accepted: November 28, 2002
Published online: May 15, 2003

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)的研究自其分离培养成功已近20 a. 从基础到临床均已进行了大量的研究, 取得很大的进展. 并对慢性胃病的诊断和防治产生了革命性的影响.

1 Hp的微生物学、微生态学和分子生物学

1.1 Hp的微生物学

Hp的培养是研究Hp的基础, 1983年正是因为Marshall成功建立了Hp分离培养的方法才在世界上广泛开展了Hp的深入研究并对上消化道疾病诊断和治疗产生了革命性认识. 由于Hp培养相对较为困难, 后来发展了许多依赖尿素酶、免疫和基因的检测方法. 目前对Hp的研究已进入新的阶段, 越来越多的学者认识到Hp分离培养的重要性, 主要能解决Hp的菌株差异分析、Hp菌株的药敏试验和胃内残存Hp的诊断. 目前分离技术已接近简单化和标准化操作, 便于推广, 但对球形变的Hp培养仍很困难.

1.2 Hp的微生态学

Hp是胃黏膜生境中最主要的微生物, 定植量较大而且单一, 大部分仅伴有轻微的炎细胞浸润, 通常有中性粒细胞浸润; 而少部分患者炎症反应表现明显. 人群中Hp的感染率极高, 我国普通人群约有半数人口可检出Hp或曾有Hp感染. 一般认为, 定植于胃内的Hp未经治疗可终生带菌. 因此, Hp作为一种致病菌曾经并未得到公认. Hp定植密度与局部的病变程度并不一定呈正相关, 而Hp感染所致病变与病程关系更密切.

目前对Hp的微生态学研究尚不足, 主要表现为仅对某一时期Hp的致病性进行研究, 而对Hp在胃内长期定植对宿主的影响的研究缺乏直接的证据. 根据我们的初步观察, 临床中检测的Hp绝大多数可产生多种毒素, 但同一菌型的Hp对不同感染年龄、不同病程表现不太一样. 在青年人中, 感染Hp时多数表现为消化能力增强, 而无其他的不良反应, 这给人一种Hp是有益菌的感觉. 内镜下观察多数仅表现为轻度充血. 通过随访发现, Hp持续感染者胃黏膜的病变发展较快, 呈进行性加重; 而Hp阴性者, 病变加重不明显, 或有愈合倾向. 通过交叉免疫印迹法检测发现, 当产毒Hp感染时, 针对相应毒素的抗体滴度较高者自觉症状或内镜下表现多较抗体滴度低者轻微, 提示针对毒素的抗体虽然不能完全清除或预防Hp的感染, 但可能起到中和相应的毒素, 而减轻Hp毒素对胃黏膜损害的作用. 这种现象在我们对以家庭为单位的流行病学研究中得到支持. 但当长期Hp感染导致免疫耐受时, 相应的抗体减少, 可能使Hp的致病作用更为明显, 可能会加快导致胃黏膜糜烂、萎缩和肿瘤等病变. 另外, 当胃内生境不适于Hp生长-如萎缩性胃炎时, Hp的定植密度明显减少, 采用较不敏感的检测方法如快速尿素酶试验(RUT)等阳性率可明显下降, 而呼气试验可呈弱阳性, 但Hp抗体滴度相对较高. 国外研究报告也有类似的结果. 对于这种少量的Hp定植对病变发展及转归的意义, 目前尚不明确.

1.3 Hp的分子生物学

该研究的进展主要是对Hp的菌株多态性、致病性差异、耐药基因和全基因组序列等方面的研究. 1997年Tomb et al[1]对Hp 26 695基因组序列进行了分析, 发现Hp有很好的动力系统、证实了多种黏附素、脂蛋白和外膜蛋白, 显示了宿主和病原相互作用的复杂因素, 为进一步明确Hp的致病性、致病机制、耐药及免疫防治有重要意义. 1999年Alm et al[2,3]对另一株不同来源的Hp菌株J99进行了基因组序列分析, 并与26695的基因组序列进行了比较, 发现两株细菌有6-7%的基因有其特殊性, 说明基因差异可能是Hp菌株致病性差异的重要因素.

Hp菌株多态性和致病性研究主要在vacA基因的亚型和cag致病岛的结构方面. 上海、北京等地对cagA致病岛作了比较深入的系统研究, 研究发现我国Hp的cag致病岛具有以下特点: (1)cag致病岛检出率高(95.3%), 但与慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌之间的关系尚不确定; (2)cag致病岛主要以分割的形式存在, 这与国外报道明显不同, 这种分割形式除与IS605插入子有关外, 还可能存在新的插入序列参与cag致病岛的分割; (3)cagE基因在cag致病岛中的检出率最高, 故可作为cag致病岛存在的标志. 然而有关cag致病岛与Hp致病机制的关系尚不明确.

Hp根除治疗的广泛应用, 部分抗Hp药物的耐药性问题日益突出, 多数与耐药基因有关. 主要是对硝基咪唑类药物(甲硝唑)的而药性. 发达国家与发展中国家之间硝基咪唑类药物发生率存在显著差别, 并逐年呈上升趋势, 发达国家在20-60%而发展中国家在50-90%. 其耐药性与raxA基因的突变有关. 克拉霉素的耐药也日渐增多, 目前已高达5%以上. 目前研究提示, 23S rRNA基因突变是大环内酯类药物耐药最重要的因素[5].

2 Hp的流行病学和致病性

世界各地Hp的感染率有一定差异, 经济条件较差者高于发达国家, 但都较高, 并随年龄增大而增长. 我国大量人群调查显示Hp感染率大约在60%左右. Hp可在人与人之间传播, Hp感染易发生于人群聚集的学校和家庭. 夫妻双方互相传染, 且易传染给儿童. 大范围的Hp防治似乎并没有明显降低Hp的感染率, 但依赖尿素酶的检测率明显降低, 可能与不规则的抗Hp药物使用有关. 在Hp相关疾病的治疗方面取得良好的疗效. 有研究提示胃内Hp阳性者口腔内Hp-PCR的检出率相当高, 这可能是Hp经口传播和部分患者Hp根除后再感染的重要因素, 但从口腔, 内分离培养Hp仍相当困难, 主要是口腔内细菌相当多. 我们通过对全国以家庭为单位的多点Hp免疫型流行病学调查发现Hp的免疫型存在明显的家庭内聚集现象. Hp感染与慢性活动性胃炎、十二指肠球部溃疡和低度恶性MALT淋巴瘤的关系已得到公认, 根除Hp可使这些疾病痊愈且减少复发.

2.1 Hp与胃癌

Hp被认为是I类致癌因子[1]. 我们通过病史回顾及随访发现Hp感染早期多无症状或仅表现为食欲增强及易饥, 并在多因素作用下胃黏膜变的粗糙, 充血水肿加重、出现糜烂或溃疡形成. 多数胃癌患者在发现胃癌数月之前表现为消化增强症状, 且多缺少明显的其他明显的致癌因素. 而胃癌发生的部分主要位于胃窦、胃角、胃体小弯侧和贲门, 与Hp所定植的部位相当一致, 显示Hp长期慢性感染在胃癌发生中的作用.

Watanabe et al[4]给蒙古沙土鼠单纯接种Hp已诱发胃癌的病变. 上海市消化疾病研究所报告接种与此相同的国际标准株ATCC43 504和临床胃癌分离株长期感染(84 wk)均有蒙古沙土鼠发生高分化胃癌. 而第一军医大学南方医院和中国医科大学分别采用其他Hp菌株更长时间感染蒙古沙土鼠, 可诱导鼠胃黏膜出现严重炎症反应、肠化及异型增生, 但未见癌肿发生.

在我国进行的两个胃癌高发区现场(山东和福建)的干预研究, 都证明了根除Hp可在一定程度上阻止慢性胃炎向萎缩、肠化发生以及阻断已形成的萎缩、肠化的进一步发展. 在福建研究现场随访7 a, 发现在原先没有肠化者根除Hp预防了胃癌的发生.

从上述情况看来, Hp是胃癌发生过程中一个重要危险因素, 已有足够间接证据和直接证据. 为根除Hp预防胃癌前病变乃至胃癌的发生提供了重要证据. 但仍有许多相关因素、胃癌发生过程的分子生物学机制、其他化学预防的价值(如COX-2抑制剂、维甲酸、抗氧化剂等)等需要研究.

2.2 Hp与功能性消化不良(FD)

Hp在FD中的检出率和正常对照相比较, 由于Hp的感染率在不同年龄、不同种话、不同地区间存在较大差异, FD的标准也不一致, 研究结果不统一. 目前的资料仍未表明Hp感染与FD明显相关. 但欧洲的Maastricht 2共识报告建议对Hp阳性FD进行根除Hp治疗, 认为根除Hp治疗在某些亚组FD可取得症状长期改善.

2.3 Hp与胃食管反流病(GERD)

在Hp感染与GERD方面, 虽有争议但较多意见倾向于Hp感染与GERD呈负相关, 目前, 其证据有二方面: 一是在流行病学方面, 随着Hp感染率的逐渐下降, GERD和食管腺癌的发病率明显上升, 在GERD中Hp的感染率及CagA的检出率均较低, 且与食管疾病的严重程度呈负相关[6]. 二是对消化性溃疡及胃炎患者根除Hp后, GERD的发病率高于未根除者[7]. 但这两个证据也有相反的意见[8,9]. 但欧洲的Maastricht 2共识报告上提出权衡利弊, 有根除Hp指征者仍应根除Hp.

2.4 Hp和使用非甾体消炎药(NSAIDs)

90-95%的消化性溃疡是Hp感染或NSAID所致, 二者合并存在的机会并不少见. 较多的研究提示, Hp和NSAID是消化性溃疡发生的两个重要的独立危险因素, 二者相互作用, 单纯根除Hp本身虽然不足以预防NSAID溃疡但较多意见倾向于对减少NSAID溃疡发生有一定帮助.

2.5 Hp与MALT淋巴瘤

胃的黏膜相关淋巴样组织(MALT)患者Hp的感染度高于对照组. 在根除Hp后, 这些淋巴组织可以消退. 根除Hp后不仅可以使低度恶性MALT淋巴瘤消退[10], 最近也发现对高度恶性MALT淋巴瘤也有效[11]. Hp的具体致MALT淋巴瘤的机制目前尚不清楚, 目前认为, 病理为低度恶性MALT淋巴瘤、年轻、肿瘤在胃远端或弥漫性、无淋巴结转移的患者对抗Hp治疗敏感. 在早期疗效预测方面, 超声胃镜临床分期、t(11;18) (q21; q21)检测对确定根除Hp治疗MALT淋巴瘤有较大价值[12], 无t(11; 18)易位的患者对Hp治疗反应较好[13].

2.6 Hp感染与胆汁反流性胃炎

我们发现通过尿素酶依赖性试验从胆汁反流性胃炎充血明显的部分检出Hp的阳性率低, 但采用血清学或培养的方法, 其Hp的检测率明显增高, 初步提示部分胆汁反流性胃炎的发生与Hp感染有关, 而胆汁反流所致炎症明显的部位(如胃窦)Hp的数量很少, 而在胃体而近贲门可能有较多的Hp. 但单纯根除Hp治疗对该病疗效欠佳.

2.7 Hp感染与胃肠外疾病的关系

已有一些间接证据显示Hp感染与部分有肠外疾病的发生发展有关, 但未得到确认, 有待进一步研究.

3 Hp的诊断

3.1 Hp感染的诊断方法

检测Hp感染主要通过: (1)生化试验: 依赖尿素酶的胃镜下快速尿素酶(RUT)试验和¹³C尿素呼气试验(¹³C-UBT)和¹⁴C尿素呼气试验(¹⁴C-UBT)仍是目前临床上诊断Hp的主要方法, 且开展更为普遍. RUT需要胃镜检查, 但同时可明确胃内的病变程度, UBT属无创检测, 但需排除胃内可疑的恶性病变或癌前病变, 一般多用于Hp根除治疗后的复查. 由于抗生素的广泛应用及不规则抗Hp治疗, 依赖尿素酶试验的检出率明显下降. (2)形态学检查: Hp具有典型的形态特点. 在自然生境的胃黏膜上一般呈典型的"S"弯曲, 可较粗大或细小, 因观察角度不同可呈"C"型或"海鸥状", 培养时间较短时可呈典型形态或杆状弯曲. 在生存条件不利的情况下, 如抗生素作用、培养时间较长、菌落过于密集或培养条件差时多丝状结构相连. Gram染色呈阴性(红色), Giemsa染色呈紫红色, 银染易呈棕褐色. 根据此特性可与生化试验结合, 用于鉴定Hp和海尔曼螺杆菌(Helicobacter heilmannii, 简称Hh). 常用的方法有 (a)胃黏膜涂片(印片)Gram染色油镜检查、 (b)涂片暗视野观察或相差显微镜观察、(c)组织切片染色油镜检查: HE染色、Warthin-Starry银染色、改良Giemsa染色、甲苯胺兰染色等. 其中以银染色细菌与组织及黏液的对比最好, 而以HE最差, Giemsa 染色界于二者之间. 银染色可以检出组织内或腺腔内单个的典型细菌, 而HE染色仅能观察到大量或成簇的Hp. (3)Hp分离培养: 作为微生物学诊断的"金标准", 临床应用尚少, 但由于不规则抗Hp治疗及部分胃内病变Hp定植量少, Hp培养显示出其优越性, 受到重视. 我院的实践表明, 部分RUT阴性的萎缩性胃炎和胃癌者显示血清中有较高滴度的Hp特异性抗体(Western blot法), 同时也可培养出极少量的Hp菌落. 但经胃镜取材的Hp培养仍属创伤性诊断方法, 而经吞线及吞棉的取材分离培养可获得一定的阳性率, 只是假阴性率较高. 分离培养技术要求较高, 可用于获得菌株和药敏试验. (4)基于Hp抗原抗体的免疫学检测: (a)酶联免疫黏附试验(ELISA)制备或检测的抗原包括混合抗原和特异的分离抗原(多种单一种特异抗原); 制备和检测的抗体包括混合抗原或特异抗原对应的抗体, 包括IgG、IgA和IgM等. 检测的标本除了检测抗体用的血液外, 还包括尿液、唾液、胃液; 以及检测抗原用的粪便、血液等. (b)免疫酶试验: 用固定于玻片中的Hp菌, 与患者血清中的Hp抗体结合, 经酶标二抗显色镜检进行诊断. 测定的是Hp全菌抗原. (c)胶乳凝集试验: 将Hp抗原结合在胶乳颗粒或胶体金上, 与经稀释的微量待检血清中全菌抗体结合后, 根据出现肉眼可见的凝集反应进行判断. (d)金标渗滤法: 用免疫球蛋白或葡萄球菌A蛋白(SPA)包被的胶体金能与免疫复合物结合, 用于血清抗体的快速检测, 阳性反应呈红色, 较易判定. (f)免疫印迹技术(Western blot): Hp抗原组分在变性聚丙烯酰胺凝胶电泳上根据分子量大小不同被分离, 与待检血清中的相应抗体结合后显色, 根据阳性条带的位置与大小可用于分析感染者血中对Hp多种抗原组分的抗体产生情况及用于毒力菌株的测定等, 能较完整反映Hp的免疫型, 而且因不同抗原被分离, 不易出现假阳性, 且便于治疗后的随访及诊断残留的Hp感染. (g)免疫组化染色: 胃活检组织病理切片经脱蜡复水等处理后, 加Hp特异单抗或多抗, 与标记的二抗反应后显色进行诊断, 显色情况依标记系统的不同而不同, 常用的ABC法是用生物素标记二抗, 生物素的配体亲合素上结合辣根过氧化物酶, 与底物DAB作用后呈棕黄色, 沉积于Hp抗原部位. 该方法适合用于原位检测产生形态变异的Hp. (h)血清Hp抗原检测(ELISA法): 国内首先见于吴勤动et al报道, 检测血清中Hp的可溶性抗原, 其结果与胃内Hp的感染一致, 但目前相关研究较少. (J)粪便Hp抗原检测: 国外首报, 国内已引进该项技术. 通过敏感的双抗体夹心法从粪便中检测Hp抗原, 与胃内Hp感染水平一致, 检查前一段时间的抗Hp治疗也易出现假阴性. (5)基于Hp DNA的基因检测: 部分Hp基因的核酸序列已明确, 以此为依据设计PCR引物或探针可进行Hp的基因检测. (a)PCR相关技术: PCR(聚合酶链反应)技术可以在体外成百万倍地扩增靶DNA, 目前应用于Hp检测的引物分别来自尿素酶、鞭毛素、黏附素、细胞毒素等基因. 还有一些PCR相关技术应用于Hp的基础和临床研究中, 如原位PCR用于明确Hp与胃上皮的关系、PCR-SSCP(单链构象多态性)用于Hp的基因突变研究、PCR-RFLP(限制性长度多态性)用于Hp菌株的分型、RAPD(随机扩增片段多态性)用于Hp菌株的鉴定等. (b)核酸探针杂交: 目前报道的有原位杂交、膜杂交等, 应用的探针有寡核苷酸探针、PCR标记长(300-500 bp)探针等, 标记与检测系统则有生物素-亲合素系统、光敏生物素-链酶亲合素系统及地戈辛素-抗地戈辛系统等, 但主要用于Hp的基础研究. (c)多重PCR+杂交的膜芯片技术: 可对Hp多个毒力相关基因和耐药基因进行PCR检测并通过在NC膜上的杂交出现确定Hp的现症感染及菌株毒力及耐药状况, 对Hp治疗的适应证及抗Hp药物选择有一定的帮助. 近来先进研究技术如生物芯片、组织阵列和DHPLC技术在Hp分子生物学研究领域得到应用, 但在临床上开展尚存在一定的难度.

3.2 Hp感染的诊断标准

1999年我国继海南三亚Hp专家共识会议后, 形成了我国对Hp若干问题的共识意见[14]. 在诊断方面提出: (1)Hp感染的诊断方法选择原则: Hp感染诊断标准原则上要求可靠、简单, 以便于实施和推广. Hp感染的诊断方法很多, 应根据不同的诊断目的和单位的条件选择诊断方法. 应选用经过考核, 具有敏感性、特异性高的试剂和方法进行检测. 并根据各项检测方法的特点, 设立科研和临床诊断标准. (2)Hp感染的科研诊断标准: Hp培养阳性或下列四项中任二项阳性者, 诊断为Hp阳性: (a)Hp形态学(涂片、组织学染色或免疫组化染色); (b)尿素酶依赖性试验(RUT、13C或14C-UBT); (c)血清学试验(ELISA或免疫印迹试验等); (d) 特异的PCR检测. Hp的流行病学调查可根据研究目的和条件, 在上述试验中选择一项或二项. (3)Hp感染临床诊断标准: 下列二项中任一项阳性者, 则诊断Hp阳性: (a)Hp形态学(涂片或组织学染色); (b)尿素酶依赖性试验(RUT、¹³C或¹⁴C-UBT). (4)Hp感染的根除标准: 抗Hp治疗停药至少4 wk后复查: (a)Hp形态学检测阴性; (b)尿素酶依赖性试验(RUT、¹³C或¹⁴C-UBT)阴性. 用于临床目的, 选做一项即可; 用于科研目的, 需两项均阴性. 需取活组织检查者, 用于临床目的, 取胃窦黏膜; 用于科研目的, 取胃窦和胃体黏膜.

2002-08-16/19全国幽门螺杆菌第三次学术大会上, 对Hp的诊断标准提出了几点修改意见, 但尚未形成共识, 包括: (1)推荐将Hp分离培养用于临床诊断, 尤其是Hp少量定植的情况下、需要行药敏试验、科研和Hp菌型研究时; (2)增加将Hp粪便抗原检测用于现症感染诊断; (3)建议将Hp免疫分型技术用于临床, 以便在某些疾病(如溃疡、萎缩和胃癌前病变)早期(表现为FD)即对Hp感染的致病性和宿主的耐受性进行预测, 避免发展为难治疾病; (4)建议补充Hp阴性诊断标准, 用于需要确定因Hp在体内分布不均或菌量过少所致的诊断困难, 主要采用呼气试验(用于Hp分布不均、移位)、Hp分离培养细菌过少、Hp特异的免疫学检测(Hp残留). (5)因家人、配偶携带Hp引起Hp再感染与复发的鉴别困难, 如果患者必须根除Hp, 建议其配偶也检测Hp, 如果阳性需要治疗.

4 Hp感染的处理

在Hp根除适应证的选择方面, 与1999年我国对Hp若干问题的共识意见[14]对照, 我国第三次幽门螺杆菌共识会议结合欧洲Maastricht 2共识报告的意见和我国的具体情况, 初步对FD者Hp阳性持根除态度, 对长期使用NSAID药物者和有GERD倾向者, 根除Hp不太积极, 但仍支持根除.

在推荐方案方面, 针对目前治疗失败的主要原因是Hp对抗生素耐药性, 建议采用耐药性不明显的呋喃唑酮和RBC(雷尼替丁枸橼酸铋). 用新一代的PPI制剂也可提高疗效.

由于Hp的传播途径尚不明确, 目前提示口腔内Hp的检测率也相当高, 在家庭内的传播不容忽视, 可能会降低根除率, 但对配偶Hp的检测和治疗尚未得到公认.

5 免疫防治

Hp的感染率无明显下降, 而Hp的根除治疗可能不能明显预防Hp的感染, 因此免疫防治可能是重要途径. 国外已做了较多的工作, 但仍无可靠的Hp疫苗用于临床. 在我国第三次全国幽门螺杆菌学术会议上报告, 广州、上海、西安在疫苗研制上做了大量工作, 以下几个方面的研究比较突出: (1)Hp抗原组分筛选, 上海市消化疾病研究所进行了Hp外膜蛋白基因克隆和特性鉴定, 第一军医大学南方医院对AlpA等多个黏附素基因及其保守区进行了克隆、表达和抗原性鉴定, 中山大学附一医院克隆了Hp-NAP基因, 并进行了序列分析. 中国疾病预防控制中心报道Hp 2-D电泳将有助于Hp抗原组分筛选. (2)免疫佐剂, 上海市消化疾病研究所报道了人工合成的寡核苷酸CpG-ODN在Hp疫苗中的佐剂作用及其免疫保护机制, 认为CpG是一个很有前景的佐剂. (3)Hp感染免疫预防机制, 中山大学第一附属医院研究表明, 无论是以减毒鼠伤寒沙门菌为载体构建的Hp疫苗, 还是Hp全菌超声粉碎抗原加霍乱毒素疫苗, 均诱导小鼠产生Th1型保护性免疫应答, 同时对免疫后胃炎进行了探讨, 发现免疫后胃炎的强弱程度与免疫宿主和攻击菌量有关, 而与Hp疫苗类型及免疫途径无关.

因此, Hp疫苗研究虽然是很有前景的研究方向, 但目前的进展仍很缓慢, 存在的主要问题是Hp在人群中感染率太高, 感染早期常免疫保护作用不够, 而免疫后胃炎比较明显. 在Hp免疫及损伤机制方面尚需深入研究.

备注

$[Footnotes]

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