文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-05-15; 11(5): 606-609
在线出版日期: 2003-05-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i5.606
p63基因研究进展
司少艳, 张建中
司少艳, 张建中, 中国人民解放军解放军第306医院病理实验科 北京市 100101
通讯作者: 张建中, 100101, 北京市, 中国人民解放军解放军第306医院病理实验科. zhangjz@sina.com.cn
电话: 010-66356111 传真: 010-64871261
收稿日期: 2002-10-07
修回日期: 2002-10-20
接受日期: 2002-10-30
在线出版日期: 2003-05-15

p63是近年发现的p53家族成员之一, 由于启动子的不同和3'端剪切方式的不同, p63基因可编码多种具有不同活性的异构体, 可分成两大类: 具有反式激活区的TA异构体和N末端截短的ΔN异构体．TA异构体具有p53样活性诱导细胞周期停滞和凋亡, ΔN异构体则抑制p53的功能促进转化细胞的生长．p63主要在各种上皮组织的发育、分化和形态发生上起重要作用, 对于胚胎形成过程中外胚层的发育具有重要的意义, 在肿瘤发生中更多的是致癌作用而不是抑癌作用．

关键词: N/A
引文著录: 司少艳, 张建中. p63基因研究进展. 世界华人消化杂志 2003; 11(5): 606-609
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: October 7, 2002
Revised: October 20, 2002
Accepted: October 30, 2002
Published online: May 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

p63是近年发现的p53家族成员之一, 与p53基因编码单一产物不同的是p63基因可编码多种具有不同活性的异构体．p53的主要功能是抑制细胞生长和诱导凋亡, 大多数肿瘤的发生与p53基因突变有关．p53是目前功能比较明确的肿瘤抑制基因．虽然p63与p53在蛋白序列上同源性高达60%, 但研究发现这两个同源性蛋白在体内具有不同的作用．p63主要在各种上皮组织的发育、分化和形态发生上起重要作用, 对于胚胎形成过程中外胚层的发育具有重要的意义, 在肿瘤发生中更多的是致癌作用而不是抑癌作用．p63的功能及其调控以及在肿瘤中的作用目前还不十分清楚, 本文仅就p63基因研究现状做一综述．

1 p63基因结构与功能[1-9]

p63基因位于染色体3q27-3q29区, 含有两个独立的启动子, 第二个启动子位于下游30 kb的一个内含子内．由于启动子的不同和3'端剪切方式的不同, p63基因至少编码六种异构体, 可分成两大类: 从外显子1开始转录具有反式激活区的异构体称为TA异构体; 从另一个位于外显子3和4之间的外显子3'开始转录的没有反式激活区的异构体称为ΔN异构体．由于3'端剪切方式的不同而产生3种C末端不同的异构体, 又分为α、β和γ, 其中α异构体为全长的异构体, ΔN异构体为剪切掉外显子13的异构体, γ异构体为剪切掉外显子11-14的异构体． p63在蛋白质结构上具有p53的标志性特征: 从N端到C端具有反式激活区、DNA结合区和寡聚区, 在DNA结合区p63与p53的同源性高达60%, 提示p63和p53能够结合同一DNA位点, 反式激活同一靶基因．寡聚区较高的同源性提示p63可与p53家族成员形成异聚体或同聚体, 而文献[10]报道更易形成同聚体．除含有与p53共同的三个区域外, 在p63较长的C末端含有一个SAM结构域(sterile motif), 这种SAM结构域一般在调控发育的蛋白中才有．

p63的各异构体具有不同的功能．TAp63的功能与p53类似, 可与p53的DNA结合位点结合并激活p53相关启动子, 如p21、MDM2和Bax等, 诱导细胞周期的停滞和凋亡． TAp63各异构体之间p53样活性的大小也不尽相同, 其中TAp63γ的转录激活作用最强, 而TAp63α仅有很小的活性, 提示调控成分在C末端的SAM结构域[11,12]．ΔNp63缺乏反式激活区, 不能激活p53靶基因的转录, 而是以显性失活的方式抑制p53和TAp63的反式激活作用, 不诱导凋亡． 体内和体外实验均表明ΔNp63可促进转化细胞的生长[13]． ΔNp63对p53和TAp63的抑制作用可能通过以下两种机制: 第一种, ΔNp63可与p53和TAp63竞争DNA靶位点, 而又不具有反式激活作用, 从而达到抑制作用． 第二种抑制方式可能是ΔN异构体与p53和TAp63之间形成转录激活功能不全的异聚体[4,10]． 总之, p53与p63之间存在相互作用． 研究表明p63主要作为p53的失活调控因子起作用, 而p53对调控p63的稳定性起作用[14,15]．这种严格的相互作用使p63维持正常的细胞增生和凋亡的平衡而不致发生肿瘤．

2 p63在组织中的表达

Hall et al [16]采用免疫组化的方法检测了p63在人体各种组织细胞中的表达情况, 发现p63在人体组织中呈广泛而有选择性的表达, 如食管、肺、皮肤、肌肉、乳腺、脾、淋巴细胞、神经组织、消化系统和泌尿生殖系统等都有不同程度的表达． 研究还发现p63在这些组织细胞中的构成和亚细胞定位都有所不同．

p63在各种上皮组织中主要分布在增生区, 如食管、口腔黏膜、皮肤、子宫颈的复层膜和生精小管上皮都有很强的核染色． 胃腺颈细胞、大肠基底细胞和小肠隐窝下1/3腺细胞中阳性细胞较多, 远离大肠基底和小肠隐窝, 随着向大肠和小肠表面移行, 其阳性细胞数量和密度逐渐减少． 肾脏中也有大量的肾小管上皮细胞呈阳性反应． 胃体和窦门上皮、肠道绒毛被覆细胞中没有p63的表达．

p63在导管腺结构的器官中呈不同的胞质和胞核的染色, 如胰腺和腮腺的一部分腺泡细胞呈很强的核染色, 而二者导管上皮均显示不同的以核和胞质为主的染色类型. 成年人未妊娠乳腺小叶上皮呈广泛的核染色, 皮肤附件结构如毛囊和汗腺呈胞质和胞核染色．

p63在非上皮性结构也有广泛的表达, 胃肠道和子宫内膜的平滑肌, 黏膜下丛和肌神经丛的神经节细胞, 脾、扁桃体和淋巴结滤泡生发中心高度增生的淋巴细胞, 外周血淋巴细胞, 肝细胞等都有较强的胞质或胞核的染色． 而高度增生的胸腺皮质细胞检测不到阳性细胞． 内分泌组织(肾上腺、胰岛、甲状腺和甲状旁腺)有不均匀的细胞核染色, 阳性细胞约占10-25%．

Western blot和RT-PCR分析表明结肠、卵巢、平滑肌、皮肤和肺以p63α为主, 食管、肝脏、乳腺、胰腺和前列腺以ΔNp63为主[16-18]．

3 p63在发育中的作用

p63最长羧基端含有一个SAM结构域, 而这种结构存在于许多参与组织发育和分化的信号蛋白中[2]．研究还发现p63对于胚胎外胚层的发育, 上皮干细胞的增生、生长, 上皮组织的发育、分化和形态发生均具有重要的意义[19-21]．

研究人员采用同源性重组方法培育p63+/-和p63-/-小鼠, 通过检测这些p63基因缺陷小鼠的表型揭示了p63对细胞、组织和器官发育的意义． 研究发现p63基因缺陷的小鼠发生外胚层顶脊的发育缺陷, 这样的小鼠出生后四肢截短, 毛囊、牙齿、泪腺或唾液腺、皮肤、前列腺、乳腺和尿道上皮等结构缺如[19,20]． 另外在人类也发现相似发育缺陷的儿童: 缺指(趾)、外胚层发育不良和唇额裂, 称为EEC综合征. 继而研究证实p63基因突变是EEC综合征的主要原因[22,23]．上述结果表明p63在胚胎形成过程中对于外胚层的发育分化起重要作用．

一项胚胎发育的回顾性分析[19]显示了p63缺陷小鼠缺乏上皮结构的原因: 上皮干细胞在胚胎发育过程中的耗尽. 上皮干细胞对于可再生的多层上皮的发育和维持很重要, 在胚胎发育后期, 原始单层外胚层对中胚层信号做出反应, 分层形成分化的表皮． 然而不象野生型细胞经过干细胞的不对称分裂发育, 一部分上皮干细胞保留下来, 而是p63缺失的所有上皮干细胞都被激活经过终末分化, 结果没有上皮干细胞保留下来以维持表皮和其他依赖p63的上皮的存在, 而导致p63缺陷小鼠出生后缺乏广泛上皮结构. 表明p63对于上皮干细胞的增生和生存具有重要的意义． p63蛋白在上皮组织增生区的高度表达[16,24]并得到体外实验进一步证实: 在角质形成细胞中ΔNp63是p53浓度的5倍, 经紫外线照射后, p53表达升高, ΔNp63的表达下降, 部分细胞发生凋亡． 而转基因细胞ΔNp63α的过量表达抑制细胞的凋亡, 凋亡细胞的数量较非转基因细胞下降40-45%[25]．

4 p63在肿瘤中的作用

p53在大于50%的肿瘤中发生错意突变或等位丢失, 成为无活性的p53, 而失去抗肿瘤的功能[26-29]． 与p53相反, p63在肿瘤中的突变非常罕见． Osada et al[30]检测了101株肿瘤细胞, 分别在1株肺癌、1株头颈癌和1株卵巢癌中检测到p63的突变, 均位于DNA结合区． Hagiwara, et al[31]检测了54种人的肿瘤细胞株, 仅发现两株突变． Tannapfel et al[32]发现32个患者的68个胃部肿瘤中仅有1例发生了p63的多态性无意突变, 没有发现氨基酸的替换和读码框架的改变．

Barrett食管(barrett esophagus, BE)相关多层上皮由于在形态学和免疫表型上具有鳞状上皮和柱状上皮的特征, 被认为是BE的早期阶段． BE的食管下部复层鳞状上皮被含有杯状细胞的肠道柱状上皮所取代, BE可进一步发展为腺癌． Glickman et al [33]采用免疫组化的方法观察了正常食管、BE相关多层上皮、BE、食管鳞癌和腺癌、结肠腺癌p63的表达情况, 并与Ki67、细胞角蛋白(cytokeratin, CK)13(鳞状细胞标志)、CK14(基底鳞状细胞标志)、CK8/18(柱状细胞标志)、CK19(基底柱状细胞标志)的表达情况相比较, 以探索食管肿瘤发生的致病机制． 发现正常食管复层鳞状上皮的基底细胞及紧邻基底层的一到两层棘细胞和食管黏膜腺导管的基底细胞p63阳性; BE不表达p63; 13例中9例(69%)BE相关多层上皮的基底细胞表达p63, BE相关多层上皮和黏膜腺导管均为p63和CK8/18阳性, CK13分别为67%和30%阳性, CK14阴性; 鳞状上皮中p63阳性细胞100%, CK13和CK14阳性, CK8/18阴性; 在所有食管鳞状细胞癌中p63呈弥漫性表达, 但食管和结肠腺癌不表达p63; 正常食管鳞状上皮Ki67阳性的细胞同时表达p63, 食管鳞状细胞不典型增生和侵袭性鳞状细胞癌中p63阳性的细胞也表达Ki67蛋白． RT-PCR分析发现这些表达p63的细胞中主要表达ΔNp63. 以上结果表明p63在增生的上皮细胞中表达, 在鳞状细胞癌中表达上调, p63在鳞状细胞癌发生过程中具有重要的作用; BE相关多层上皮与黏膜腺导管上皮具有相似性, 可能来源于黏膜腺导管上皮． Tannapfel et al[34]采用原位杂交的方法分析发现46例胃部肿瘤中的22例(48%)可检测到p63的转录物, 在非肿瘤胃组织中仅有个别的细胞表达p63, 肿瘤的间质细胞和炎症细胞中p63阴性．因此, 原位杂交清晰地显示出p63的转录主要定位于胃的肿瘤细胞．采用免疫组化的方法分析发现68例胃部肿瘤中有25例可检测到p63蛋白, 阳性细胞在肿瘤组织内呈不均匀分布, 分化程度差的肿瘤阳性细胞明显增多, 弥漫型胃癌的大多数肿瘤细胞p63阳性．分化差的小肠癌中p63阳性细胞数量明显高于分化好的小肠癌．

Park et al[35]采用RT-PCR方法分析了12例正常膀胱组织和47例膀胱癌p63的突变和TAp63、ΔNp63的表达情况, 其中6例膀胱癌有与其匹配的正常膀胱组织． 发现47例膀胱癌中没有1例发生突变． 正常膀胱组织中可检测到TAp63的表达, ΔNp63检测不到或极低． 47例膀胱癌中25例(53.2%)TAp63显著降低, 30例(63.8%)ΔNp63异常过量的表达, 6例具有匹配正常膀胱组织的膀胱癌中, 分别有2例和3例发生肿瘤特异性TAp63和ΔNp63表达, 另外, TAp63表达量的降低与肿瘤的分期和分级相关． Kaufmann et al[36]采用免疫组化的方法观察了73例来自食管、肛管、肺、头颈部和子宫颈鳞癌, 141例多个原发位点非鳞状细胞癌和20例尿道上皮癌的p63表达情况, 发现59例(81%)鳞癌, 14例(70%)尿道上皮癌, 20例(14.2%)非鳞状细胞癌过量表达p63, p63阳性细胞呈弥散型分布．研究还发现各种上皮细胞肿瘤主要表达ΔNp63异构体[21,35-39]．

p63在肿瘤中很少发生突变, 而p63基因缺失的小鼠也没有表现出易患肿瘤的倾向． 另外, p63基因位点在多种肿瘤中扩增而不是丢失, 提示p63在肿瘤发生中更多的是致癌而不是抑癌作用[4,13]． p63在食管、头颈部、肺、子宫颈等部位的鳞癌、膀胱癌、鼻咽癌中的过量表达[33,35,36,38-41], 而且ΔNp63在Rat-1a细胞中的过量表达促进转化细胞的生长和无胸腺小鼠肿瘤的生长．另外, 增生的角质形成细胞、各种上皮细胞肿瘤和损伤主要表达ΔNp63异构体[21,33,35]． 上述结果表明p63在肿瘤的发生过程中, p63对调控细胞增生具有重要的作用; 在肿瘤发生过程中ΔNp63可能通过显性失活的方式抑制TAp63和p53的功能而促进肿瘤的发生; p63各异构体之间以及与p53之间相互作用可能在肿瘤发生中起到致癌作用, 但这些相互作用的调控以及与其他分子的作用有待研究．

总之, p63蛋白广泛表达于人体正常组织中, 增生的上皮细胞尤为显著．p63对于四肢和外胚层的发育以及上皮干细胞的增生十分重要, 在肿瘤发生中尤其是鳞癌的发生中起着重要的作用．由于p63多种异构体的存在及其在组织、器官及其肿瘤中呈选择性的表达, 因此深入研究p63基因的转录剪切机制、各种异构体在细胞周期和肿瘤发生中的作用及其与p53和其他相关分子的相互作用, 对探讨肿瘤发生的机制、基因治疗, 细胞的发育及分化等具有重要的意义．

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