文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2003. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2003-03-15; 11(3): 334-337
在线出版日期: 2003-03-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i3.334
血管紧张素Ⅱ与肝纤维化
李乾, 张桂英, 李新华
李乾, 张桂英, 李新华, 中南大学湘雅医院消化内科 湖南省长沙市 410008
通讯作者: 张桂英, 410008, 湖南省长沙市, 中南大学湘雅医院消化内科. liqian0816@hotmail.com
电话: 0731-4327249
收稿日期: 2002-06-12
修回日期: 2002-06-19
接受日期: 2002-07-09
在线出版日期: 2003-03-15

局部血管紧张素Ⅱ与组织纤维化和/或重构过程有关, 肝星状细胞可表达血管紧张素Ⅱ受体, 故血管紧张素Ⅱ与肝纤维化的形成关系密切. 血管紧张素Ⅱ通过促进肝星状细胞发生, 影响转化生长因子β、基质金属蛋白酶及其组织抑制物的合成、活化, 参与肝纤维化形成. 本文就细胞因子、肝星状细胞、基质金属蛋白酶及其组织抑制物在肝纤维化过程中的作用及与血管紧张素Ⅱ的关系研究进展作一综述.

关键词: N/A
引文著录: 李乾, 张桂英, 李新华. 血管紧张素Ⅱ与肝纤维化. 世界华人消化杂志 2003; 11(3): 334-337
N/A
N/A
Correspondence to: N/A
Received: June 12, 2002
Revised: June 19, 2002
Accepted: July 9, 2002
Published online: March 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

血管紧张素II(angiotensin II, Ang II)通过血管收缩和钠潴留来维持血压和体液内环境的血流动力学作用早以得到证实[1]; AngⅡ尚有上调细胞因子、促进细胞增生和调节细胞外基质代谢等非血流动力学作用[2], 其在心、肾和肝纤维化形成过程中可能具有重要作用. 临床在使用血管紧张转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)和AngII受体拮抗剂过程中发现, 二者均存在抗心、肾纤维化作用. 肝与心、肾在纤维化过程中具有一些相同的机制[3], 应用ACEI和AngⅡ拮抗剂有可能为抗肝纤维化治疗提供新的思路. 目前在肝纤维化形成过程中细胞因子、肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC), 基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)及基质金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMP)正成为研究的热点[4].

1 血管紧张素II与肝星状细胞发生

HSC位于肝细胞与肝窦内皮细胞之间的Disse腔内, 正常时呈静止状态, 肝损伤过程中, 静止的HSC被致病因子激活经表型转化而成为肌成纤维细胞样细胞(myofibroblast-like cells, MFB), 表达α-平滑肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)及结蛋白(desmin)等标志物, 并过多产生和沉积大量细胞外基质(extracellular matrix, ECM), 进而促进肝纤维化形成, 可以说HSC的激活是肝纤维化形成的中心环节[5-8]. 活化后的HSC通过凋亡转归, 凋亡的机制仍不清楚, 有研究表明HSC通过表达Fas且对Fas配体的刺激应答而进入凋亡[9]. 故促进HSC凋亡已成为抗纤维化治疗的重要课题.

AngⅡ在HSC激活, 凋亡过程中均起重要作用. 目前研究的比较多的是AngⅡ在HSC激活、凋亡过程中的作用, 其机制可以通过下述几个方面证实: (1)HSC膜上存在有AngⅡ作用的受体: 目前发现人和动物均存在血管紧张素1受体(angiotensin 1, AT1)和血管紧张素2受体(angiotensin 2, AT2), AT1受体主要存在于系膜细胞和HSC等, 用放射性同位素标记的AngⅡ与HSC的结合实验表明AT1受体介导了AngⅡ的大部分生物学作用[10,11], 且这些作用能被特异性的AT1受体拮抗剂如洛莎坦(losartan)所阻断[12,13]; AT2受体存在于胚胎细胞, 其生物学作用不清楚[14]. (2)AngⅡ能引起HSC内的Ca2+增加和HSC收缩. 肝损伤时, 静止的HSC被激活经表型转化而成为MFB, 其表达α-SMA、Desmin是HSC激活和具有收缩性的标志. AngⅡ可引起MFB内Ca2+增加而致细胞出现收缩反应[15]; AngⅡ引起HSC内的Ca2+增加是通过L-Type Ca2+通道, 许多实验已证实激活的HSC有大量的L-Type Ca2+通道存在[16,17]. HSC的收缩有利于HSC向损伤部位移动发挥生物学作用, 同时对肝内血液循环(尤其门静脉)起重要作用; 无论是动物或人离体实验均表明AngⅡ处理的HSC能增加肝内血管的阻力, 影响肝内微循环, 进一步促进和加重了肝纤维化的形成, 而ACEI、AngⅡ受体拮抗剂具有相反的作用[18-20]; (3)AngⅡ对HSC的增生活化起重要作用[21]. AngⅡ对许多类型细胞包括HSC有促有丝分裂的作用[20,22], 用氢的同位素标记的胸腺苷混合于AngⅡ处理的HSC中, 发现HSC的DNA合成增加, 进一步发现HSC数量也是明显增加的. AngⅡ激活HSC增生是通过激活MAPK途经来实现, 使用MAPK通道特异性阻滞剂PD98059能明显阻断AngⅡ的促有丝分裂作用[21]; (4) AngⅡ通过促进TGF-β合成及活化间接促进了HSC的激活(详见下文). (5)AngⅡ可能阻止HSC的凋亡. 早期发现AngⅡ可通过AT1型受体(AT1R)抑制血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡, 且这种抗细胞凋亡作用可被Losartan阻断[23], 其机制通过抑制环鸟苷酸(cGMP)的信号系统[24], 刺激VSMC分泌抑制凋亡因子并表达凋亡因子受体[25,26]; 刺激血管壁产生细胞外基质分子与整合素结合调节酪氨酸磷酸酶抑制VSMC的凋亡[27]; 还可能通过影响凋亡相关基因表达而调节VSMC的凋亡[28]. HSC也表达AT1R, AngⅡ可能通过AT1R阻止HSC的凋亡, ACEI和AngⅡ拮抗剂能否通过促进HSC凋亡发挥抗肝纤维化作用？尚需要进一步的研究.

2 血管紧张素II与转化生长因子β

目前证实有多种细胞因子参与复杂的HSC激活调节网络[29]进而促进肝纤维化的形成, 其中TGF-β是最主要的细胞因子之一[30,31]. 活性TGF-β在肝纤维化形成过程中的作用包括: TGF-β与HSC TGF-β受体结合激活HSC[32-34]; TGF-β通过诱导其他生长因子的产生及HSC上受体表达[33]来进一步调控HSC的增生活化; TGF-β1可调节ECM产生, 沉积和降解[35-37]. 目前通过对TGF-β1基因进行转基因动物研究已可以产生肝纤维化模型[38], 这已从基因水平证实了TGF-β与肝纤维化的密切关系.

AngⅡ与 细胞因子关系非常密切, 目前研究较多的是AngⅡ与TGF-β1的相互作用. (1)AngⅡ可调节细胞因子TGF-β1的合成. 早期用AngⅡ直接刺激体外培养的血管平滑肌细胞、心肌细胞可表达TGF-β1 [39,40], 给离体肾脏灌注AngⅡ也可以明显增强 TGF-β1 的产生和活性[41,42]; 其后发现AngⅡ可上调前胶原αⅠ和TGF-β1的mRNA在HSC的表达[43]; 动物实验表明ACEI可通过抑制AngⅡ的产生从而减少TGF-β1的mRNA表达及激活激肽释酶-激肽系统刺激前列腺素(PG)的合成[44]来减轻肝纤维化; Powell等通过基因型分析技术发现TGF-β1和血管紧张素基因高表达型与肝纤维化的发生发展高度相关[45]; 在纤维化过程中AngⅡ是通过AT1受体来参与TGF-β1上调的表达[46,47], 进而促进了肝纤维化的形成. AngⅡ诱导TGF-β1高表达依赖细胞内p38-MAPK激酶途径[48]. (2)AngⅡ可促进TGF-β的活化. Anderson 和Gibbons报道AngⅡ可以通过增加TGF-β mRNA的表达水平诱导系膜细胞, 内皮细胞等产生和分泌TGF-β, 包括有活性和潜活的TGF-β, 更重要的是增加TGF-β从潜活的形态向活性转化[49,50]; AngⅡ还可通过PA/PAI系统切掉潜活相关肽(latency associated peptide, LAP), 使潜活TGF-β变成具有生物活性的TGF-β[51]. (3) AngⅡ可上调TGF-β1受体(TGF-β1R)的表达. Siegert et al[52]发现将AngⅡ和VSMC共同培育, 可显著增加VSMC的TGF-β1R的表达, 且随共同培育的时间延长, TGF-β1R表达逐渐增加, 这促进了靶细胞对TGF-β1作用的敏感性. HSC在激活启动阶段也表达TGF-β1R, 推测AngⅡ可通过上调TGF-β1R的表达来增强TGF-β1的生物学活性. (4)AngⅡ通过TGF-β1诱导ECM的合成. 早期发现外源性AngⅡ可诱导培养的心肌间质纤维母细胞纤维连接蛋白mRNA的表达, 应用AngⅡ拮抗剂Losartan可逆转心肌纤维化和Ⅰ型胶原及TGF-β1的表达[53]. 在肝纤维化过程中TGF-β1是ECM产生, 沉积和降解的主要细胞因子, AngⅡ可通过TGF-β1诱导ECM的合成. (5) AngⅡ与 TGF-β可互相调节彼此的表达. TGF-β能引起肾素释放, 将TGF-β加入短期培养的近肾小球细胞能增加这些细胞释放肾素[54], 进一步转化为AngⅡ又促进TGF-β的合成, 这可能是一种正反馈效应, 推测也是原发肝损伤因素停止后肝纤维化仍继续进展的原因之一.

3 血管紧张素II与基质金属蛋白酶及其组织抑制物

MMP是一个Zn2+依赖性多基因家属酶, 是细胞外基质的主要降解酶, 几乎能降解细胞外基质的所有成分, 在正常稳定状态组织中MMP表达量极少, 而在炎性细胞因子、激素、生长因子刺激下和细胞转化过程其表达量上升. 目前已发现近二十种MMP可分成: (1)间质胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13), 主要降解Ⅰ、Ⅱ, Ⅲ型胶原; (2)明胶酶(MMP-2、MMP-9)降解明胶、基底膜Ⅳ型胶原及弹性蛋白[55]; (3)基质分解素(MMP-3、MMP-10), 主要分解蛋白多糖、糖蛋白和Ⅳ型胶原及明胶; (4)膜型基质金属蛋白酶(MT-MMP); (5)其他酶类[56]. MMP主要由HSC分泌合成, 合成的MMP以Pro MMP存在, 大多数MMP必须经活化后才能发挥降解细胞外基质的作用. TIMP有TIMP1-4, TIMP主要在酶原活化及活化后的MMP阶段抑制MMP的活性; 随着肝纤维化的进展, TIMP表达增加[57], 或MMP活性降低同时TIMP的表达上调, 导致TIMPS/MMP比值增加, 胶原降解减少[58,59], 又进一步加速了肝纤维化的形成.

AngⅡ在肝纤维化时对MMP及TIMP的作用目前仍研究不多, 已有的研究表明: (1)AngⅡ对MMP的合成及活化作用具有双重性. 一方面, AngⅡ能降低MMP-1的合成及活性. Funck et al[60]在心肌胶原基质重构中发现AngⅡ明显降低的MMP-1的活性, 而PGE2明显增加MMP-1的活性. Brilla et al[61]也发现Ang Ⅱ能抑制MMP-1降解胶原的活性, 而ALD不能. Leeheyet al[62]发现Ang Ⅱ可促进基质蛋白的合成, 抑制基质蛋白降解酶中的胶原酶活性. 其机制可能是Ang Ⅱ通过诱导细胞蛋白激酶C水平的变化, 进而影响MMP基因调控序列中的转录因子[63]来调控MMP的表达. 另一方面, AngⅡ又可增加MMP的合成及活性. 体外细胞研究中卡托普利能抑制明胶酶A的合成. Jonsson et al[64]发现在胆管结扎所致的胆汁性肝纤维化大鼠模型组中MMP-2、MMP-9活性明显高于卡托普利治疗组. 卡托普利通过其自由巯基与ACE活性部位Zn2+结合而抑制其活性, 同样也与Zn2+依赖的MMP活性中心Zn2+结合而抑制其活性[65,66], 认为这一机制有利于ACEI在肝纤维化早期阻止正常基底膜降解、破坏, 从而抑制HSC的活化. 故而推测不同的MMP在纤维化形成的不同阶段其作用可能不同. (2) AngⅡ通过调控PA/PAI系统参与MMP瀑布系统的激活. Jonsson et al[64]发现AngⅡ可通过调节PA/PAI系统参与MMP的激活, 增强MMP对胶原的降解, 进而阻止组织纤维化[67]; (3)AngⅡ可增加TIMP的表达. Diamond et al[68]在研究间质性肾纤维化时就发现AngⅡ促进TGF-β表达的同时也促进MMP和TIMP的表达, 认为AngⅡ可能通过MMP和TIMP的作用参与肾纤维化的形成. Ayan et al[69]在梗阻性肾病模型中发现肾素, 血管紧张素原, TGF-β与TIMP-1平行增高, 推测肾脏RAS上调增加了TGF-β与TIMP-1的表达, 进而改变了ECM的生成和降解之间的平衡. 另有研究发现AT1mRNA的表达与MMP-1的启动区, TIMP-2, TIMP-3的mRNA表达有密切联系[70], 也提示AngⅡ通过AT1R参与TIMP的合成. (4)如前所述AngⅡ还通过细胞因子、HSC调节MMP与TIMP的表达.

总之, AngⅡ与肝纤维化过程中细胞因子、HSC, MMP, TIMP的关系非常密切, AngⅡ在肝纤维化形成中起重要作用, 进一步从基因、蛋白表达水平深入了解AngⅡ在肝纤维化形成及相关的抑制剂抗肝纤维化的作用机制, 尤其是ACEI和AngⅡ拮抗剂对MMP及TIMP的作用机制, 必将为肝纤维化的治疗带来更加光明的前景.

编辑: N/A

1.  Suo M, Hautala N, Földes G, Szokodi I, Tóth M, Leskinen H, Uusimaa P, Vuolteenaho O, Nemer M, Ruskoaho H. Posttranscriptional control of BNP gene expression in angiotensin II-induced hypertension. Hypertension. 2002;39:803-808.  [PubMed]  [DOI]
2.  Border WA, Noble N. Maximizing hemodynamic-independent effects of angiotensin II antagonists in fibrotic diseases. Semin Nephrol. 2001;21:563-572.  [PubMed]  [DOI]
3.  Olaso E, Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrogenesis. J Hepatol. 1998;29:836-847.  [PubMed]  [DOI]
4.  姜 慧卿, 张 晓岚. 肝纤维化的发生机制. 世界华人消化杂志. 2000;8:687-689.  [PubMed]  [DOI]
5.  朱 永红, 胡 大荣. 肝脏星形细胞系的建立及应用. 世界华人消化杂志. 1999;7:348-349.  [PubMed]  [DOI]
6.  Burt AD. Pathobiology of hepatic stellate cells. J Gastroenterol. 1999;34:299-304.  [PubMed]  [DOI]
7.  王 晓玲, 刘 平, 刘 成海, 刘 成. 扶正化淤方对肝细胞及肝星状细胞功能的影响. 世界华人消化杂志. 1999;7:663-665.  [PubMed]  [DOI]
8.  朱 永红, 胡 大荣, 聂 青和, 刘 国栋, 谭 朝霞. 人肝脏星形细胞培养激活及其c-fos, c-jun的表达. 世界华人消化杂志. 2000;8:299-302.  [PubMed]  [DOI]
9.  刘 文滨, 王 吉耀. NF-kB与肝星状细胞凋亡. 世界华人消化杂志. 2001;9:1054-1055.  [PubMed]  [DOI]
10.  Matsusaka T, Ichikawa I. Biological functions of angiotensin and its receptors. Annu Rev Physiol. 1997;59:395-412.  [PubMed]  [DOI]
11.  Ardaillou R. AngiotensinⅡreceptor. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S30-S39.  [PubMed]  [DOI]
12.  Makita S, Nakamura M, Yoshida H, Hiramori K. Autocrine growth inhibition of IL-1 beta-treated cultured human aortic smooth muscle cells: possible role of nitric oxide. Heart Vessels. 1996;11:223-228.  [PubMed]  [DOI]
13.  Wei HS, Li DG, Lu HM, Zhan YT, Wang ZR, Huang X, Zhang J, Cheng JL, Xu QF. Effects of AT1 receptor antagonist, losartan, on rat hepatic fibrosis induced by CCl(4). World J Gastroenterol. 2000;6:540-545.  [PubMed]  [DOI]
14.  Kelly DJ, Cox AJ, Tolcos M, Cooper ME, Wilkinson-Berka JL, Gilbert RE. Attenuation of tubular apoptosis by blockade of the renin-angiotensin system in diabetic Ren-2 rats. Kidney Int. 2002;61:31-39.  [PubMed]  [DOI]
15.  Pinzani M. Platelet-derived growth factor receptor expression in hepatic stellate cells: how too much of a good thing can be bad. Hepatology. 1995;22:997-999.  [PubMed]  [DOI]
16.  Bataller R, Nicolás JM, Ginès P, Esteve A, Nieves Görbig M, Garcia-Ramallo E, Pinzani M, Ros J, Jiménez W, Thomas AP. Arginine vasopressin induces contraction and stimulates growth of cultured human hepatic stellate cells. Gastroenterology. 1997;113:615-624.  [PubMed]  [DOI]
17.  Görbig MN, Ginès P, Bataller R, Nicolás JM, Garcia-Ramallo E, Tobías E, Titos E, Rey MJ, Clària J, Arroyo V. Atrial natriuretic peptide antagonizes endothelin-induced calcium increase and cell contraction in cultured human hepatic stellate cells. Hepatology. 1999;30:501-509.  [PubMed]  [DOI]
18.  Rockey DC, Weisiger RA. Endothelin induced contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance. Hepatology. 1996;24:233-240.  [PubMed]  [DOI]
19.  Schneider AW, Kalk JF, Klein CP. Effect of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, on portal pressure in cirrhosis. Hepatology. 1999;29:334-339.  [PubMed]  [DOI]
20.  Yoshiji H, Kuriyama S, Yoshii J, Ikenaka Y, Noguchi R, Nakatani T, Tsujinoue H, Fukui H. Angiotensin-II type 1 receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats. Hepatology. 2001;34:745-750.  [PubMed]  [DOI]
21.  Ramon B, Pere G, Josep M. Angiotensin Ⅱ induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology. 2000;118:1149-1156.  [PubMed]  [DOI]
22.  Takizawa T, Gu M, Chobanian AV, Brecher P. Effect of nitric oxide on DNA replication induced by angiotensin II in rat cardiac fibroblasts. Hypertension. 1997;30:1035-1040.  [PubMed]  [DOI]
23.  Pollman MJ, Yamada T, Horiuchi M, Gibbons GH. Vasoactive substances regulate vascular smooth muscle cell apoptosis. Countervailing influences of nitric oxide and angiotensin II. Circ Res. 1996;79:748-756.  [PubMed]  [DOI]
24.  Bissell DM. Hepatic fibrosis as wound repair: a progress report. J Gastroenterol. 1998;33:295-302.  [PubMed]  [DOI]
25.  白 文元, 姚 希贤, 冯 丽英. 肝纤维化的研究现状. 世界华人消化杂志. 2000;8:1267-1268.  [PubMed]  [DOI]
26.  Fox JC, Shanley JR. Antisense inhibition of basic fibroblast growth factor induces apoptosis in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 1996;271:12578-12584.  [PubMed]  [DOI]
27.  Brooks PC, Montgomery AM, Rosenfeld M, Reisfeld RA, Hu T, Klier G, Cheresh DA. Integrin alpha v beta 3 antagonists promote tumor regression by inducing apoptosis of angiogenic blood vessels. Cell. 1994;79:1157-1164.  [PubMed]  [DOI]
28.  Díez J, Panizo A, Hernández M, Pardo J. Is the regulation of apoptosis altered in smooth muscle cells of adult spontaneously hypertensive rats? Hypertension. 1997;29:776-780.  [PubMed]  [DOI]
29.  deBlois D, Tea BS, Than VD, Tremblay J, Hamet P. Smooth muscle apoptosis during vascular regression in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1997;29:340-349.  [PubMed]  [DOI]
30.  Bissell DM, Roulot D, George J. Transforming growth factor beta and the liver. Hepatology. 2001;34:859-867.  [PubMed]  [DOI]
31.  Kogure K, Zhang YQ, Maeshima A, Suzuki K, Kuwano H, Kojima I. The role of activin and transforming growth factor-beta in the regulation of organ mass in the rat liver. Hepatology. 2000;31:916-921.  [PubMed]  [DOI]
32.  Dooley S, Delvoux B, Lahme B, Mangasser-Stephan K, Gressner AM. Modulation of transforming growth factor beta response and signaling during transdifferentiation of rat hepatic stellate cells to myofibroblasts. Hepatology. 2000;31:1094-1106.  [PubMed]  [DOI]
33.  王 波, 王 天才. 转化生长因子与消化系疾病研究新进展. 中华消化杂志. 2001;21:491-494.  [PubMed]  [DOI]
34.  黄 耀煊, 张 桂霞, 吕 民生, 范 公恩, 陈 乃玲, 邬 光惠. 转化生长因子TGF-β1在肝细胞性肝癌中表达增强. 世界华人消化杂志. 1999;7:150-152.  [PubMed]  [DOI]
35.  Fibbi G, Pucci M, Grappone C, Pellegrini G, Salzano R, Casini A, Milani S, Del Rosso M. Functions of the fibrinolytic system in human Ito cells and its control by basic fibroblast and platelet-derived growth factor. Hepatology. 1999;29:868-878.  [PubMed]  [DOI]
36.  Wells RG. Fibrogenesis. V. TGF-beta signaling pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:G845-G850.  [PubMed]  [DOI]
37.  刘 芳, 刘 金星, 曹 治宸, 李 兵顺, 赵 彩彦, 孔 丽, 甄 真. 慢性肝病患者血清TGF-β1 与肝纤维化指标和肝纤维化病理的关系. 世界华人消化杂志. 1999;7:519-521.  [PubMed]  [DOI]
38.  Sanderson N, Factor V, Nagy P, Kopp J, Kondaiah P, Wakefield L, Roberts AB, Sporn MB, Thorgeirsson SS. Hepatic expression of mature transforming growth factor beta 1 in transgenic mice results in multiple tissue lesions. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:2572-2576.  [PubMed]  [DOI]
39.  Kagami S, Border WA, Miller DE, Noble NA. Angiotensin II stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor-beta expression in rat glomerular mesangial cells. J Clin Invest. 1994;93:2431-2437.  [PubMed]  [DOI]
40.  Lijnen PJ, Petrov VV, Fagard RH. Induction of cardiac fibrosis by angiotensin II. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2000;22:709-723.  [PubMed]  [DOI]
41.  Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis. Hypertension. 2001;38:635-638.  [PubMed]  [DOI]
42.  魏 红山, 李 定国, 陆 汉民. 血管紧张素Ⅱ对肝星状细胞增殖及胶原合成的影响. 中华消化杂志. 2001;9:133.  [PubMed]  [DOI]
43.  Ohishi T, Saito H, Tsusaka K, Toda K, Inagaki H, Hamada Y, Kumagai N, Atsukawa K, Ishii H. Anti-fibrogenic effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor on chronic carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in rats. Hepatol Res. 2001;21:147-158.  [PubMed]  [DOI]
44.  Cameron RG, Blendis LM, Neuman MG. Accumulation of macrophages in primary sclerosing cholangitis. Clin Biochem. 2001;34:195-201.  [PubMed]  [DOI]
45.  Powell EE, Edwards-Smith CJ, Hay JL, Clouston AD, Crawford DH, Shorthouse C, Purdie DM, Jonsson JR. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology. 2000;31:828-833.  [PubMed]  [DOI]
46.  Kim S, Ohta K, Hamaguchi A, Omura T, Yukimura T, Miura K, Inada Y, Ishimura Y, Chatani F, Iwao H. Angiotensin II type I receptor antagonist inhibits the gene expression of transforming growth factor-beta 1 and extracellular matrix in cardiac and vascular tissues of hypertensive rats. J Pharmacol Exp Ther. 1995;273:509-515.  [PubMed]  [DOI]
47.  Anderson PW, Do YS, Hsueh WA. Angiotensin II causes mesangial cell hypertrophy. Hypertension. 1993;21:29-35.  [PubMed]  [DOI]
48.  Wenzel S, Taimor G, Piper HM, Schlüter KD. Redox-sensitive intermediates mediate angiotensin II-induced p38 MAP kinase activation, AP-1 binding activity, and TGF-beta expression in adult ventricular cardiomyocytes. FASEB J. 2001;15:2291-2293.  [PubMed]  [DOI]
49.  Gibbons GH, Pratt RE, Dzau VJ. Vascular smooth muscle cell hypertrophy vs. hyperplasia. Autocrine transforming growth factor-beta 1 expression determines growth response to angiotensin II. J Clin Invest. 1992;90:456-461.  [PubMed]  [DOI]
50.  Johnson RJ, Alpers CE, Yoshimura A, Lombardi D, Pritzl P, Floege J, Schwartz SM. Renal injury from angiotensin II-mediated hypertension. Hypertension. 1992;19:464-474.  [PubMed]  [DOI]
51.  Munger JS, Harpel JG, Gleizes PE, Mazzieri R, Nunes I, Rifkin DB. Latent transforming growth factor-beta: structural features and mechanisms of activation. Kidney Int. 1997;51:1376-1382.  [PubMed]  [DOI]
52.  Siegert A, Ritz E, Orth S, Wagner J. Differential regulation of transforming growth factor receptors by angiotensin II and transforming growth factor-beta1 in vascular smooth muscle. J Mol Med (Berl). 1999;77:437-445.  [PubMed]  [DOI]
53.  Lim DS, Lutucuta S, Bachireddy P, Youker K, Evans A, Entman M, Roberts R, Marian AJ. Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001;103:789-791.  [PubMed]  [DOI]
54.  陈 修煦, 来 茂德. 转化生长因子TGF-β研究进展. 世界华人消化杂志. 2000;8:1405-1409.  [PubMed]  [DOI]
55.  陈 华江, 王 杰军. 基质金属蛋白酶的结构及其调节机制. 国外医学肿瘤分册. 2001;28:20-23.  [PubMed]  [DOI]
56.  Olaso E, Ikeda K, Eng FJ, Xu L, Wang LH, Lin HC, Friedman SL. DDR2 receptor promotes MMP-2-mediated proliferation and invasion by hepatic stellate cells. J Clin Invest. 2001;108:1369-1378.  [PubMed]  [DOI]
57.  Benyon RC, Arthur MJ. Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells. Semin Liver Dis. 2001;21:373-384.  [PubMed]  [DOI]
58.  杨 文卓, 曾 民德. 肝纤维化的发生机制及病理生理. 国外医学消化系疾病分册. 2000;20:216-221.  [PubMed]  [DOI]
59.  黄 宇琦, 王 宇, 高 毅, 魏 银燕, 李 朝龙, 杨 继霞. A-干扰素对大鼠肝纤维化间质胶原酶基因表达的调控. 世界华人消化杂志. 2000;8:579-580.  [PubMed]  [DOI]
60.  Funck RC, Wilke A, Rupp H, Brilla CG. Regulation and role of myocardial collagen matrix remodeling in hypertensive heart disease. Adv Exp Med Biol. 1997;432:35-44.  [PubMed]  [DOI]
61.  Brilla CG, Schencking M, Scheer C, Rupp H. [Spironolactone: renaissance of anti-aldosterone therapy in heart failure?]. Praxis (Bern 1994). 1997;86:566-574.  [PubMed]  [DOI]
62.  Leehey DJ, Singh AK, Alavi N, Singh R. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl. 2000;77:S93-S98.  [PubMed]  [DOI]
63.  李 为民, 刘 巍. 基质金属蛋白酶与心脏重构的关系. 国外医学心血管疾病分册. 2001;4:201-203.  [PubMed]  [DOI]
64.  Jonsson JR, Clouston AD, Ando Y, Kelemen LI, Horn MJ, Adamson MD, Purdie DM, Powell EE. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. Gastroenterology. 2001;121:148-155.  [PubMed]  [DOI]
65.  Bode W, Fernandez-Catalan C, Tschesche H, Grams F, Nagase H, Maskos K. Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell Mol Life Sci. 1999;55:639-652.  [PubMed]  [DOI]
66.  Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S. Matrix metalloproteinases: structures, evolution, and diversification. FASEB J. 1998;12:1075-1095.  [PubMed]  [DOI]
67.  Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. A potential link between the renin-angiotensin system and thrombosis. J Clin Invest. 1995;95:995-1001.  [PubMed]  [DOI]
68.  Diamond JR, Ricardo SD, Klahr S. Mechanisms of interstitial fibrosis in obstructive nephropathy. Semin Nephrol. 1998;18:594-602.  [PubMed]  [DOI]
69.  Ayan S, Roth JA, Freeman MR, Bride SH, Peters CA. Partial ureteral obstruction dysregulates the renal renin-angiotensin system in the fetal sheep kidney. Urology. 2001;58:301-306.  [PubMed]  [DOI]
70.  Becker BN, Jacobson LM, Becker YT, Radke NA, Heisey DM, Oberley TD, Pirsch JD, Sollinger HW, Brazy PC, Kirk AD. Renin-angiotensin system gene expression in post-transplant hypertension predicts allograft function. Transplantation. 2000;69:1485-1491.  [PubMed]  [DOI]