文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2003-11-15; 11(11): 1782-1786
在线出版日期: 2003-11-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i11.1782
溃疡性结肠炎发病机制及其研究进展
周婷, 林平, 潘慧, 梅林
周婷, 北京大学医学部临床医学七年制2000级学生 北京市 100083
林平, 湖北民族学院医学院生理教研室 湖北省恩施市 445000
潘慧, 梅林, 北京大学医学部生理学与病理生理学系 北京市 100083
基金项目: 北京大学985项目基金-基础医学院创新型医学人才培养工程(2001.5-2003.4)和国家自然科学基金资助, No. 30170419.
通讯作者: 梅林, 100083, 北京市海淀区学院路38号, 北京大学医学部生理学与病理生理学系, 消化内分泌实验室. linmei@bjmu.edu.cn
电话: 010-82801477 传真: 010-82801746
收稿日期: 2003-05-14
修回日期: 2003-05-20
接受日期: 2003-06-04
在线出版日期: 2003-11-15

近年来, 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病率无论在国外或国内均有逐年增高的趋势. 其病程特点是慢性、迁延、反复发作, 严重影响身体健康和生活质量. 其发病机制的复杂性给临床根治造成了一定的困难. 在诸多发病因素中, 免疫因素特别是细胞因子、遗传因素、环境因素以及自由基损伤等因素可能起了重要作用.

关键词: N/A
引文著录: 周婷, 林平, 潘慧, 梅林. 溃疡性结肠炎发病机制及其研究进展. 世界华人消化杂志 2003; 11(11): 1782-1786
N/A
N/A
Corresponding author: N/A
Received: May 14, 2003
Revised: May 20, 2003
Accepted: June 4, 2003
Published online: November 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种主要累及直肠、结肠黏膜的慢性非特异性炎症, 以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重为主要临床表现[1] ; 病程迁延不愈, 长达十几年甚至几十年, 亦有发生癌变的可能性[2]. 他的发病率在欧美国家约为5-12/10万[3,4], 在我国近10 a来病例超过2万. 流行病学资料提示, UC的发病率不论在国内和国外都有逐年增高的趋势[5,6]. 但临床上至今没有特异性根治措施, 问题的关键是对其确切发病机制仍不清楚. 从已有的报道看, 参与UC发病机制的因素有免疫、遗传、环境、自由基损伤等, 其中特别是某些细胞因子扮演了重要的角色. 本文将对此作一综述.

1 免疫因素

近年来人们更多地注意到UC的发病与机体免疫功能异常关系密切. 其证据是: UC患者常伴有免疫功能异常的肠外并发症, 如多发性动脉炎、干燥综合征、甲状腺炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血[7]、结节性红斑[8]、关节炎[9]、眼色素层炎、虹膜炎[10]、系统性红斑狼疮等疾病. 这些肠外表现与UC的病变范围、严重程度密切相关. 随着UC的缓解, 肠外并发症可自行缓解甚至消退. 同时, 在部分患者血清中可检测到抗结肠上皮细胞抗体[11], 临床实践中通过使用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂可使病情缓解, 亦提示本病与免疫有关[12].

1.1 自身免疫

长期以来, 一直存在着一种假说, 即UC是一种自身免疫性疾病, 肠内共生微生物及其产物是自身抗原, 对正常微生物耐受性的丧失将导致疾病发生[13] . 在部分患者血清中可检测到抗结肠上皮细胞抗体如pANCA(核旁型抗中性粒细胞胞质抗体)与抗肌球蛋白抗体, 这是UC患者中最常见的两种自身抗体. pANCA在溃疡性结肠炎的阳性率可达70%[14]. 人抗pANCA单克隆抗体的发展有助于确认与pANCA有交叉免疫反应的抗原, 这些抗原都与人组蛋白H1分子有着类似的构象[15], 主要包括: 结肠黏膜中的肥大细胞胞质抗原[16], 睫状体与视网膜神经节细胞中的抗原[17]以及大肠杆菌产生的细菌蛋白等. 其中最重要的是大肠杆菌产生的细菌蛋白[18]. 这表明, 针对细菌蛋白抗原产生的免疫反应将导致对其他具有H1组蛋白构象的抗原的反应. 抗肌球蛋白抗体是针对一种40 KD的抗原(即原肌球蛋白)而产生的. 这种抗原可从UC患者的血清及结肠黏膜中分离[19], 与克隆氏病(CD)相比, 这种抗原在UC中出现的频率更高[20]. 他能与包括结肠细菌在内的环境因素发生免疫反应, 是潜在的免疫调节紊乱的标志. 例如, 原肌球蛋白分子与葡萄球菌M蛋白间存在着相同的氨基酸序列[21], 这一分子拟态有可能导致当人或动物感染葡萄球菌后对原肌球蛋白发生免疫反应. 就是说, 诱导疾病发生的原发因素是结肠细菌蛋白, 而正是这些细菌蛋白诱导了(抗原肌球蛋白)自身抗体的产生, 从而表现为肠自身性免疫反应-溃疡性结肠炎.

另外, IL-2在UC的发病中也起着一定作用. 一些学者明确地将UC归为Th-1型免疫细胞功能亢进所导致的自身免疫性疾病[22]. Th-1型细胞分泌的IL-2与其受体结合后, 再促进淋巴细胞分泌sIL-2R(可溶性IL-2受体), 使其在UC患者血清中的浓度升高, 随着病变程度的加重, 其血清sIL-2水平亦随之上升[23], 这种正相关性的变化, 成为判断UC活动程度和病变轻重的指标[24].

1.2 细胞因子在溃疡性结肠炎中的作用

大量淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、中性粒细胞均可在UC患者的结肠黏膜中检测到[25]. 这些免疫细胞可释放多种细胞因子. 现已证实细胞因子在局部炎症反应和免疫反应中起重要作用. 白介素-1(IL-1), IL-6, IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)等促炎症细胞因子是公认的能介导UC发病的细胞因子[26]. 而一些具有抗炎作用的细胞因子, 如IL-4、IL-10等, 在维持肠道正常的免疫功能中起重要作用. 如果抗炎与促炎因子的平衡状态被破坏, 如促炎因子一方占优势, 则导致疾病的发生.

UC患者肠黏膜中, 单核巨噬细胞能产生大量TNF-α和IL-1β. 这两种细胞因子具有许多相同的生物活性: 如致热作用、促进细胞分解代谢、产生急性反应期蛋白以及使内皮细胞分泌PGI2 、PGE2和血小板活化因子等, 这将导致炎症面积的扩大以及炎症递质、破坏性酶类、自由基分泌的增加. 因此, UC中导致组织损伤的急性炎症很大程度上是由TNF-α和IL-1β的强大生物活性造成的[25]. Stevens et al [27]报道了从UC患者结肠黏膜分离的单核巨噬细胞中产生大量的IL-1β, 在UC活动期明显升高; Breese et al报道, 在UC活动期, TNF-α的水平在血浆及粪便中升高. IL-1β和TNF-α除了具有上述共同的生物活性之外, IL-1β还可通过自分泌或旁分泌刺激其他炎症递质如IL-6, IL-8和TNF-α的产生, TNF-α则可使中性粒细胞聚集、内皮细胞黏附分子上调以及增加上皮紧密连接的通透性和抑制上皮细胞的生长等. TNF-α抑制剂可阻断动物模型中炎症性病变中的肉芽肿的形成及纤维组织增生[28] .

IL-6主要由单核巨噬细胞产生, 有广泛的促炎作用, 如促进B细胞活化 、增生并最终分化为浆细胞, 增加免疫球蛋白合成; 并能促进T细胞增生, 刺激毒性T细胞反应[29]. 有文献报道: UC时, IL-6水平明显升高, 可与TNF-α和IL-1β相互作用, 导致UC活动期的特征性炎症反应. 用免疫荧光技术可以在UC黏膜病变部位巨噬细胞的胞质中检测到IL-6阳性颗粒. 活化的IL-6与UC的免疫和临床表现以及其他自身免疫性疾病有关. 因此, 在治疗方面, 可选择IL-6阻断剂. 皮质类固醇激素在转录水平上能阻断IL-6(和IL-1)的合成, 并且可以预防许多其他细胞因子的产生. 虽然目前仍不存在某一种有效的单独抑制IL-6产生的药物, 但是皮质类固醇对IL-6及其他细胞因子的有效抑制作用支持了细胞因子在UC免疫发病机制中的作用[30] .

IL-8是一种主要由中性粒细胞产生的强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子[31], 在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用. 对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用, 这些生物活性与UC发生密切相关. 利用原位杂交技术可显示IL-8 mRNA在UC活动期肠黏膜病变区域的表达明显增加, 特别是溃疡底部、黏膜表面的炎性渗出物内、隐窝脓肿及瘘管的边缘以及与溃疡相邻的黏膜区域[32]. 在上皮内及固有层浅层, IL-8阳性表达细胞可以造成一个梯度, 导致中性粒细胞在病损黏膜表面的增加. 这种情况处于UC发病的前期阶段, 即白细胞通过血管内皮细胞游出及脱颗粒[31]. 中性粒细胞的浸润构成了一个持续的周期, 如果针对这个周期进行阻遏, 即可收到良好的治疗效果. 目前认为TNF-α、IL-1、IL-6诱发的炎症反应很大程度上是通过诱导以IL-8为代表的趋化因子的产生而实现的.

体内存在一些具有抗炎、维持正常免疫功能的细胞因子, 即抗炎症细胞因子, 主要包括IL-4、IL-10等[33].

IL-4主要由Th-2细胞产生. 体外实验已经证明, IL-4能抑制人类单核细胞产生IL-1β、TNF-α以及单核细胞来源的超氧化物阴离子的形成. 并且IL-4还可以诱导IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)的产生, 增高IL-1ra /IL-1的比值, 从而抑制IL-1的促炎作用[33] . 正常十二指肠黏膜的淋巴细胞比外周血淋巴细胞更能自发地分泌较多的IL-4, 表明IL-4对维持肠道免疫起重要作用.

IL-10主要由单核巨噬细胞产生, 被称为细胞因子合成抑制因子, 他的主要免疫调节作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及Ｔ细胞. 人IL-10能有效地在mRNA水平上抑制活化的单核细胞产生IL-1β、IL-6, IL-8、TNF-α等促炎症细胞因子[33] , 在调节肠道细胞平衡中起着重要作用. UC患者体内IL-10合成减少[34]. IL- 10基因敲除的小鼠可自发结肠炎, 说明IL-10在维持正常肠道黏膜免疫调节中发挥重要作用[35].

抗炎症细胞因子通过平衡促炎症细胞因子的作用而限制炎症. 在UC, 二者的平衡被打破, 从而促使炎症的发生. 综上所述, 每种细胞因子在溃疡性结肠炎的发病机制中并不是孤立存在, 而是相互协同或相互拮抗的. 细胞因子之间的网络作用是溃疡性结肠炎发病机制中的一个重要环节.

1.3 T细胞凋亡与溃疡性结肠炎

UC时, 发现T细胞的特异性免疫反应在疾病的发生机制中起着重要作用. T细胞的过度增生及反应性增强可引起针对黏膜菌群的超敏反应, 从而诱发炎症[36]. 在黏膜免疫反应中, 有强大效应器功能的抗原特异性T细胞大量增生, 能有效地保护宿主, 但也可能导致黏膜局部炎症. 这就要求黏膜免疫系统具有抑制免疫应答的功能. 细胞程序性死亡即细胞凋亡就是实现这一功能的重要途径之一. T细胞凋亡可通过两条途径实现[37] : 即刺激TCR导致的主动途径(活化-诱导凋亡明显增加)以及因IL-12等细胞因子缺失而引发的被动途径. 主动途径与死亡受体(如Fas及 TNFR)和/或他们的配体(Fas-L与TNF)有关.

正常人黏膜固有层中的T细胞(Lamina propria T cells, LPT细胞)对Fas介导的细胞凋亡非常敏感[38]. 而在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD, 包括UC和 CD)患者中, 这种通过CD2刺激而发生的Fas诱导的细胞凋亡则出现了异常. 与正常对照相比, IBD患者LPT细胞对Fas介导的细胞凋亡的敏感性有所降低. 这种异常的凋亡可能促使T细胞的异常聚集以及IBD中慢性黏膜炎症的发展.

在正常肠道中, T细胞通过Fas途径使自发或活化-诱导凋亡明显增加, 从而适当地限制了抗原刺激后T细胞的增生. 而在炎症组织中, T细胞对凋亡有一定程度的抵抗作用, 于是, 他们的存活时间延长, 细胞因子产量增加, 致使炎症程度加重. T细胞凋亡的异常并不是UC发病的直接原因, 但他可以加重炎症. 已获得的大量实验证据是: 促炎症细胞因子的抗体或其受体的抗体(如IL-12、IL-6R、TNF-α等)可通过诱导T细胞凋亡而抑制慢性炎症[37] .

1.4 免疫复合物的作用

在正常情况下, 微循环中存在微量免疫复合物是正常免疫反应的结果, 是机体处理抗原的正常现象之一. 但是当免疫复合物大量沉积于病变部位时, 如沉积于肠微循环, 将导致胃肠道慢性病变. 大量研究表明, 在免疫复合物呈线状或颗粒状沉积于肠黏膜小血管壁、黏膜上皮基底层及部分间质的同时, 补体C3c的表达随IgG表达的增强而增强. 尤其以UC活动期为重. 对这一问题还存在着另外的解释: 淋巴细胞及单核巨噬细胞表面也有IgG-Fc受体和补体受体. 因此, 由IgG抗体形成的免疫复合物也可与上述细胞表面相应受体结合, 并使之活化, 从而损伤肠黏膜, 在导致UC的发病中起着一定的作用[39] .

2 遗传因素

溃疡性结肠炎的发病有着明显的家族聚集现象. 患者的亲属发病率高于其他人群, 尤其是一级亲属(父母, 兄弟姐妹, 子女)患病风险最高. 同时, 不同种族间的发病率有着明显差异: 比如在犹太人中比非犹太人中更为常见. 这些证据提示, 遗传因素在发病中占有一定地位. 同卵双胞胎共患UC的一致性, 更为有力地支持了这一结论[40]. 与CD相比, UC的发病率与HLA基因之间的联系更为紧密. UC患者中DR2(尤其是DRB1*1502亚型)与罕见的复等位基因DRB1*01035及*RB1*12的出现频率增高, 而 DR4与 DRω6的出现频率则降低[41] . 尽管如此, UC遗传易感性相关基因很可能并不位于HLA 基因中. 同时, 基因组范围的扫描研究表明, UC的发生与3, 7, 12号染色体的某些区域之间存在着一定联系[42] .

UC与CD共享某些遗传易感性基因, 但一些独立的基因可能决定着疾病的严重性、范围、类固醇需要量以及肠道外症状[43]. 已有证据显示, 肠黏液素的编码基因MUC3的遗传多态性可能也与 UC的发病机制有关[44].

3 环境因素

在对患者及动物肠道炎症的研究中发现, UC可由环境因素导致. 这些环境因素可以破坏遗传易感者对肠道细菌免疫反应的调节性限制, 从而丧失对正常菌群的耐受性, 导致疾病的发生[45].

在所有的环境因素中, 吸烟对UC的预防作用是最令人费解的[46]. 有报道称: 吸烟可使UC发病减轻, 特别是吸烟的UC患者戒烟可诱发本病[47]; 大多数UC患者为非吸烟者[48]. 提示吸烟或可能保护群体免患UC. 尼古丁很可能是这一机制中的活性成分, 但其作用机制仍待阐明. 吸烟可影响细胞及体液免疫, 增加结肠黏液的分泌, 并能减少结肠运动[49]. 在UC患者当中, 与非吸烟者相比, 吸烟者结肠黏膜中促炎症细胞因子如IL-1β和IL-8的浓度要低的多[50]. 体内实验研究结果表明, 尼古丁可抑制在此病发病中占主导地位的Th-2细胞, 而对Th-1细胞则无抑制作用[51].

大量数据表明, 非固醇类抗炎药能导致UC的恶化及复发[52] . 其机制有可能是白细胞黏附及迁移的增加, 以及有保护作用的前列腺素产量的减少[53]. 这一效应可通过抑制COX-1和COX-2实现[54].

大约40%的UC患者的发病与精神应激有关[55]. 精神应激有可能通过影响免疫应答而增加易感性[56]. 动物实验研究结果显示: 应激可减少结肠黏液素的分泌量并增加肠道黏膜通透性[57] 从而导致UC的复发. 另外, 应激状态的持续时间也是重要影响因素之一: 一种名为绢毛猴的灵长目动物只有在长时间应激情况下才出现自发性结肠炎[58] .

在实验中发现, 将动物暴露于非致病性结肠微生物群中将发生UC, 而无菌环境则无致病作用. 有报道[59], UC患者结肠黏膜上黏附有大量大肠杆菌. 并且, 广谱抗生素的使用也能预防疾病的发生. 这一发现有力地证明了结肠微生物与UC发病有关. 但结肠微生物能否致病, 还取决于肠道微环境. 人肠道中寄生着多达400多种的细菌[60], 其中以厌氧菌为主. 这些细菌在正常条件下并不致病, 当寄生环境发生改变或者出现菌群失调时将导致疾病的发生[61]. 有报道 , 三叶草形生长因子缺陷小鼠易发生结肠炎[62], 这显示了维持肠道黏膜屏障功能稳定的重要性. 三叶草形生长因子是三叶草形蛋白家族中的一种, 可在胃肠道中特异而丰富地表达[63], 能抵抗蛋白水解酶的降解作用, 并可维持pH值的稳定. 当胃肠道受损时, 三叶草形生长因子表达增加, 有利于上皮细胞向受损黏膜迁移, 维持黏膜的稳定性[64]. 实验研究发现, 三叶草形生长因子基因被敲除的小鼠, 在口服能导致肠黏膜损伤的右旋硫酸盐后, 肠道出现溃疡、出血[65]. 这一结果表明: 肠道屏障功能的破坏能促使细菌等对炎症发生的诱导.

因阑尾炎或肠系膜淋巴结炎而切除阑尾的患者(特别是在20岁之前行阑尾切除术)可明显降低UC的发病率[66]. 但因非特异性腹痛进行阑尾切除的患者则不能观察到同样结果[67]. 这一现象表明: 抑制UC发生的根本原因, 是导致需要进行阑尾切除手术的炎症, 而不是阑尾切除本身. 这可能提示, 阑尾内的感染及免疫过程会直接影响到肠道的微环境[68] .

4 其他物质在溃疡性结肠炎发病中的作用
4.1 氧自由基的作用

氧自由基是一类具有高度化学反应活性的含氧基团, 主要包括超氧阴离子自由基(O2-)和羟自由基(OH)等, 他们在引起脂质氧化的同时, 可增加黏膜的通透性, 使吞噬细胞活动进一步加强, 产生更多的氧自由基, 从而导致组织细胞的损伤. UC时, 肠黏膜中大量吞噬细胞耗氧量增加, 通过一系列反应, 产生大量O2-、 OH.及脂质过氧化物(ROO-), 损伤肠黏膜[69]. 另外, 当体内的酶性(超氧化物歧化酶、过氧化物酶)和非酶性(维生素C、维生素E、类胡萝卜素)抗氧化物质活性较低时, 其抗氧化能力减弱, 不能及时清除氧自由基, 也可导致肠黏膜组织细胞的损伤.

4.2 NO与溃疡性结肠炎

NO是一种新型的免疫分子和炎症递质, 有较强的生物学活性. 可介导内毒素、IL-6 、TNF等细胞因子的病理作用, 参与炎症及组织损伤. 研究表明: NO在UC的发生机制中同时具有保护和损伤作用[70]. 目前认为损伤作用主要通过如下机制实现[71]: 首先, UC时, 结肠黏膜iNOS(诱导型一氧化氮合酶)活性增强, 产生NO. NO与O2-反应生成氧化性更强的过氧亚硝酸阴离子(OONO-), NO还可促进其他自由基, 如OH、HOONO的生成, 可通过氧化脂质和巯基蛋白促进炎症和细胞损伤. 并且, NO可降低SOD等抗氧化物质清除降低自由基的能力, 造成更大的细胞毒性. 其次, 在UC的中晚期, NO通过细胞内铁的释放, 阻断线粒体的功能和阻碍DNA的合成, 导致黏膜细胞的损伤.

4.3 黏液素变异与溃疡性结肠炎

在正常人肠道中, 黏液形成一层凝胶状物质覆盖于肠黏膜表面, 在肠腔和上皮细胞之间起着半透膜屏障作用. 黏液素, 作为黏液的基本组成单位, 决定了黏液层的厚度和特性[72]. 人IBD时, 黏液素在糖基化、硫酸化及降解各方面均发生变异[73], 因为黏液素恰好位于肠黏膜和肠腔的细菌之间, 黏液素结构和/或数量的改变将影响其保护功能, 在UC的发病中起着一定作用[44] .

总之, UC的发病机制是复杂的, 是多环节、多因素协同作用的结果. 在目前UC的发病机制尚不清楚的情况下, 有关这方面的探究, 不仅为研究疾病的发生、发展提供理论依据, 而且有利于研制治疗UC的新药以及开发更有效的临床治疗手段.

致谢

北京大学医学部2001级临床医学八年制学生李士杰为本文的撰写提供了某些参考文献, 在此表示感谢！

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