修回日期: 2002-08-20
接受日期: 2002-09-12
在线出版日期: 2003-11-15
幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤的关系已得到公认. 对幽门螺杆菌致病机制的研究日益深入、广泛, 近年发现幽门螺杆菌可导致多种胃肠激素分泌紊乱, 进而引起胃的多项生理功能如分泌、运动、增生、凋亡的紊乱, 而诱发上述多种疾病, 从而对幽门螺杆菌致病机制、胃肠疾病的本质的认识及寻找新的治疗方法提供了新思路.
引文著录: 郭昱, 郭霞, 姚希贤. 幽门螺杆菌对胃肠激素的影响. 世界华人消化杂志 2003; 11(11): 1752-1754
Revised: August 20, 2002
Accepted: September 12, 2002
Published online: November 15, 2003
N/A
- Citation: N/A. N/A. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2003; 11(11): 1752-1754
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v11/i11/1752.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v11.i11.1752
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H pylori)是目前公认的致病因子. 近年来, 各国学者致力于从H pylori导致胃肠激素分泌紊乱这一角度探讨其致病机制, 以加深对H pylori的认识, 并取得了显著进展, 本文就此作一综述.
胃泌素(Gasrin)是胃肠激素中的经典激素. 关于H pylori与胃泌素的关系是H pylori与众多胃肠激素关系中研究资料最多, 最彻底的一个.
胃泌素主要由胃窦及小肠上部黏膜G细胞合成释放. 在人近端十二指肠黏膜的胃泌素浓度约为胃窦黏膜的1/10-1/2, 由于十二指肠黏膜面积较大, 因而估计在人的十二指肠中胃泌素含量与胃窦相当. 胃泌素分泌为双向性, 部分进入血液成为循环胃泌素, 部分经细胞间隙进入胃肠腔. 胃泌素的生理作用主要是刺激胃酸分泌, 促进黏膜生长, 主要作用于胃泌酸腺区黏膜, 也被称为营养作用. G细胞如短锥状或梨状, 顶端有微绒毛能感受胃肠道内容物的刺激, 调节胃泌素的合成、释放.
Levi et al [1]最早就H pylori与胃泌素的关系提出了比较有影响的胃泌素联系(Gastrin-link)学说. 研究发现与H pylori阴性的十二指肠(Du) 患者相比, 窦部H pylori感染的Du患者基础和餐后血浆胃泌素(serum gastrin, SG)浓度, BAO和PAO均显著增高. 认为H pylori感染增加了胃泌素释放. 此后此学说被多方印证[2-4], 甚至有学者提出可以通过检测SG水平, 判断H pylori是否根除. Perez-Paramo et al [5]提出H pylori感染的Du, 进行抗H pylori治疗后SG下降10％以上, 可做为H pylori根除的标志, 准确率61.7％. 但少数人认为H pylori并不使H pylori增高或与胃泌素无联系.
关于H pylori引起高胃泌素血症的原因尚不十分清楚. 目前有几种假说: (1) Levi et al [1]认为H pylori尿素酶分解尿素产生的氨使胃黏液层碱化成H pylori直接间接损伤胃黏膜上皮细胞导致碳酸氢盐外渗, 胃窦表面pH值升高, 破坏了胃酸对胃泌素分泌的负反溃机制. 但有人给胃腔内灌注胃泌素抑制剂, 并不能使H pylori感染者的SG水平降低. 将胃内的pH值恒定在2.5或5.5时, 对H pylori相关高胃泌素血症并无明显影响, 表明H pylori促胃泌素增多的原因与胃腔内的pH或尿素酶活性没有关系. (2)有人认为高胃泌素血症是由H pylori代谢产物如氨、胺等物质对G细胞的直接作用, 而chittajuua et al通过灌注尿素增加氨产量并未导致胃泌素释放增加, Nujumi et al抑制氨产量也未使SG水平下降. (3)H pylori感染使Il-1、Il-2、TNF等细胞因子增加, 而这些细胞因子可刺激胃泌素的释放[6,7]. (4)H pylori导致D细胞释放生长抑素(somatostatin, ss)减少, 从而降低了对胃泌素释放的抑制作用[3,4]. (5)H pylori感染者胃黏膜内的G细胞数量并不增多, 提示可能是G细胞对刺激的敏感性增强而致胃泌素释放增多. (6)正常情况下胆囊收缩素具有通过反馈机制抑制胃泌素释放的作用, H pylori感染使这一反馈途径发生障碍, 使胃泌素的释放失去调节[8,9]. (7)还有人发现Ca2+可使H pylori感染的SG增加, 这一改变较无H pylori感染者大为明显, 并且这种作用可被Ca2+拮抗剂硝苯吡啶所抑制, 推测H pylori感染时可能有更多的Ca2+内流, 从而使胃泌素释放增加[10].
值得注意者H pylori感染所引起的高胃泌素血症所致酸反应却不同. H pylori感染的Du多伴以高酸. 根除H pylori, SG下降, 胃酸分泌减少, EL-omar et al对H pylori阳性Du患者的酸分泌进行了细致观察, 发现存在多种异常: (1) BAO增加3倍; (2)胃泌素释放肽(GRP)刺激的胃酸分泌增加6倍; (3)外源性胃泌素刺激的MAO增加; (4)BAO与胃泌素刺激的MAO比值增大; (5) GRP刺激的MAO与胃泌素刺激的MAO比值增大. 根除H pylori后除胃泌素刺激的MAO不变外, 其余的泌酸异常均消失[11]. 但也有不同报道, Wagner et al测定了活动性Du患者24 h胃内pH, 未能证实HD阳性Du较阴性者胃酸增高. Peterson et al [12]研究发现H pylori感染Du患者BAO、PAO和空腹及餐后SG均显著高于具有H pylori感染. 多变量线性回归分析表明H pylori感染和Du患者分别是空腹胃泌素水平的重要而独立的阳性预测因子; H pylori感染还是餐后胃泌素水平的强阳性预测因子, 而Du则否; 阳性Du患者之BAO、PAO显著升高, 溃疡存在是最为重要的预测因子, 而H pylori本身与高酸分泌无关. H pylori对急慢性胃炎泌酸的影响比较复杂, H pylori感染继续存在将产生不同的酸反应, 以胃窦为主的胃炎多数伴以高胃酸, 而胃体胃炎多伴以低胃酸. 胃炎发展至萎缩阶段后, 胃酸分泌减少甚至消失[13]. 根除H pylori, 萎缩性胃炎患者SG下降, 胃酸分泌增多, 恢复的程度取决于胃萎缩的严重程度.
H pylori引起不同酸反应的原因尚不清楚, 目前研究有以下可能: (1) H pylori种系或基因的不同[14]; (2)H pylori感染引起的胃黏膜的病理组织状态不同; (3)机体对胃泌素的敏感性存在差异, Gillen et al [15]发现H pylori感染的健康者对胃泌素的敏感性远远低于H pylori感染的Du, 认为正是这种差异造成H pylori感染在Du引起高酸, 而在健康者胃酸分泌正常; (4)饮食和环境因素也可能在其中发挥作用[14].
SS系由广泛存在于胃肠道黏膜内的D细胞所释放, 胃内的D细胞与其他内分泌细胞不同, 他们伸出长的胞质突起, 其末端呈球形膨大终止于效应细胞. 在幽门腺止于G细胞和嗜铬细胞; 在泌酸腺区止于壁细胞和其他上皮细胞; SS主要通过旁分泌机制起作用, G细胞和壁细胞都有其受体存在, SS可以抑制胃泌素和胃酸分泌. 在离体胃灌注液中加入SS的抗血清可使胃泌素的释放增加达最大刺激水平的70％. 由此证明G细胞处于SS的紧张性控制之下, 胃酸化可以使胃窦区静脉血中SS水平增高, 但泌酸区静脉中者并无变化, 此与两处D细胞形态学上的差异相一致, 胃窦D细胞为开放型, 他能直接感受胃腔内酸度的变化, 而泌酸区的D细胞则系闭锁型, 和胃腔并无接触.
由于SS和胃泌素在许多方面相互拮抗, 人们在研究H pylori对SS的影响时, 往往将二者结合起来研究, 提出了胃泌素-生长抑素-胃酸分泌轴理论. H pylori感染引起高胃泌素血症的同时伴有黏膜组织SS浓度低下, 随着H pylori的根除胃泌素、SS水平恢复正常. Konturek et al [9]还发现H pylori感染的Du患者餐后胃酸分泌增加, 血清胃泌素升高, 而SS向胃腔内的释放几乎为零, H pylori根除后, 餐后胃内pH由根除前的3.5-4.3 L, 餐后胃泌素降低40％, SS的释放增加2倍. 聂绍华et al [16]报道H pylori阳性Pu血清胃泌素与血浆SS呈负相关(r = -0.847, P<0.001).
关于H pylori致SS分泌低下的原因目前认为有如下几个方面: (1)H pylori致D细胞数目减少[17]. 研究结果显示慢性胃炎H pylori感染者较无感染者胃窦SS含量明显减少, 而胃泌素的差异并不显著, 胃泌素/SS比值明显升高. D细胞数减少, G细胞数无显著差异, G、D细胞数比值增大; (2) H pylori可直接或间接抑制D细胞合成释放SS. H pylori尿素酶分解尿素产生的氨提高了黏膜上皮细胞表面的pH, D细胞受到的胃内酸度刺激减少, 使SS合成释放减少. Kanko et al认为胃黏膜中SS降低与H pylori所致活动性炎症有关, 炎症可影响胃窦部D细胞分泌功能, 炎症程度越重, SS水平越低, Gibbons et al [18]研究发现H pylori使胃窦、胃体SS mRNA降低, 还发现GRP对H pylori感染者的促SS释放作用较无H pylori感染者减低, 亦即H pylori可使D细胞对GRP的反应减低.
胃黏膜SS水平低下使其对胃泌素释放的抑制作用减低, 而导致高胃泌素血症. 胃酸增多, 加重对胃黏膜的损伤. 而且SS具有细胞保护作用, Szabo et al报道给大鼠注射SS可防止无水乙醇或应激等引起的胃黏膜损伤. SS低下使黏膜防御屏障削弱, 此外SS对多种胃肠激素具有负性调节作用, 如EGF、血管活性肠肽、胆囊收缩素等, 因此SS分泌低下可诱发上述激素分泌紊乱, 胃的多项生理功能如分泌、运动、增生、调亡紊乱, 而引发多种疾病.
EGF主要是由颌下腺和十二指肠的Brunnen腺合成释放, 甲状腺、肝脏、肾脏等亦有少量产生需要指出的是人颌下腺EGF含量很少. EGF以外分泌的形式分泌到唾液、肠液、尿液中, 血浆中的EGF含量很低. EGF受体分布广泛, 胃肠道、黏膜、肝细胞、成纤维细胞等都有存在. EGF的生理作用主要是促进上皮组织的增生分化, 抑制胃酸分泌.
关于H pylori对EGF的影响是近年来研究的热点, 但目前尚缺乏统一认识, H pylori在不同疾病、疾病的不同时期对EGF的影响有所不同. Bobrzynski et al [4]报道H pylori感染的NUD患者, H pylori根除后血清胃泌素减低而胃液中SS和EGF升高. Lynch et al报道H pylori相关胃炎EGF向胃腔内释放减少, Messa et al发现H pylori相关胃炎根除H pylori后胃炎好转, IL-1、IL-8、TGF-α均降低, 黏膜EGF浓度增加. Konturek et al [19]的研究结果显示H pylori感染的Du和慢性萎缩性胃炎胃黏膜EGF免疫活性升高, 直至H pylori根除后6 mo才明显下降或恢复正常, 他还发现H pylori阳性的胃癌患者胃黏膜EGF表达增多, 推测H pylori可能通过增加EGF浓度, 促使萎缩性胃炎向胃癌发展. H pylori阳性Du和对照组相比基础血液和胃腔内EGF浓度无明显差异. 注射五肽胃泌素2 mg/kg/h使两组受试者血液、胃液EGF均显著升高[20], H pylori根除使Du患者基础和五肽胃泌素刺激的胃液EGF较前增加数倍, 认为H pylori感染促进溃疡胃黏膜EGF的表达, 提高其免疫活性, 但却抑制EGF向胃腔内释放. 胃黏膜增高的EGF在溃疡的愈合中发挥重要作用. Konturek et al也发现H pylori感染Du胃黏膜EGF含量升高, 此外还发现H pylori阳性Du胃液中EGF浓度升高, 且H pylori根除后2 a才恢复至正常水平[21]. Bobrzynski et al [22]对H pylori感染的Du患者观察发现H pylori根除后血清EGF浓度显著升高. 聂绍华et al [16]也有类似报道. 认为H pylori感染使血清EGF浓度减低, 胃黏膜局部抵抗力下降, 而诱发溃疡. Tunio et al [23]就Du中H pylori与EGF的关系提出了不同的看法. 他研究发现在H pylori感染者中Du和健康对照者胃液中EGF浓度分别为46.7 ng/ml, 18.0 ng/ml (P<0.001). 在H pylori阴性者中两组胃液EGF浓度分别为40.0 ng/ml, 26.5 ng/ml (P<0.01). 故认为Du EGF胃液浓度的增加与H pylori感染状态无关, H pylori并非通过降低EGF而导致溃疡.
已知EGF的合成分泌受复杂的神经体液调节, 关于H pylori影响EGF合成分泌的途径目前尚不清楚, 有人认为是细胞因子在其中发挥中介作用, 有人认为是通过影响其他胃肠激素, 如SS来调节EGF的合成释放, 还有人认为可能是胃酸的改变, 影响了EGF的释放.
总之, H pylori对胃肠激素影响的研究为我们认识H pylori的致病机制提供了崭新的领域, 有助于对胃肠疾病本质的认识和寻找新的治疗方法.
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