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世界华人消化杂志. 2003-11-15; 11(11): 1732-1735
在线出版日期: 2003-11-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i11.1732
胃肠道肌纤维母细胞
王虹, 展玉涛
王虹, 展玉涛, 首都医科大学附属北京同仁医院 北京市 100730
通讯作者: 王虹, 100730, 北京市崇内大街2号, 首都医科大学附属北京同仁医院消化内科.
收稿日期: 2003-03-21
修回日期: 2003-04-20
接受日期: 2003-05-29
在线出版日期: 2003-11-15

N/A

关键词: N/A
引文著录: 王虹, 展玉涛. 胃肠道肌纤维母细胞. 世界华人消化杂志 2003; 11(11): 1732-1735
N/A
N/A
Corresponding author: N/A
Received: March 21, 2003
Revised: April 20, 2003
Accepted: May 29, 2003
Published online: November 15, 2003

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Key Words: N/A
0 引言

肌纤维母细胞由纤维母细胞分化而来, 首先在肉芽组织中发现.目前认为胃肠道黏膜下肌纤维母细胞(gastrointestinal subepithelial myofibroblast cells ISEMFs)和Cajal间质细胞(ICC)是胃肠道肌纤维母细胞的两种类型. 肌纤维母细胞在胃肠道的器官发生、创伤愈合、控制肠道运动以及一些肠道炎症性疾病和肿瘤性疾病的发生、发展中起重要作用, 通过分泌炎症因子、抗炎因子、化学增活素、生长因子、细胞外基质蛋白以及蛋白酶影响器官发生、细胞分化、炎症反应、组织器官的创伤修复以及纤维化形成过程.

1 肠道黏膜下肌纤维母细胞
1.1 ISEMFs来源、分布及特点

肌纤维母细胞是一组独特的平滑肌样纤维母细胞. 目前认为ISEMFs由胃肠道多能性前体细胞分化而来, 后者可以来源于骨髓多能干细胞.一些实验发现, 骨髓移植后, 受体内的供体骨髓细胞除了能够分化成为造血细胞外, 还可以分化成为肝、肺、肠组织细胞[1]. Brittan et al [2]应用原位杂交技术证实: 骨髓细胞可以移居肠道, 并进一步分化成为肌纤维母细胞. 在骨髓移植后发生宿主抗移植物反应的患者肠道壁内可见到大量肌成纤维母细胞增生.

ISEMFs位于大部分肠黏膜上皮与固有层组织之间(贴近上皮侧). 具有以下特点: (1)细胞呈扁盘状或星状多形性, 且两种细胞形态可以互相转化; (2)细胞内细胞器十分丰富, 除了具有与纤维母细胞同样多的粗面内质网和线粒体外, 还有类似平滑肌细胞所含有肌微丝和致密斑; (3)胞质内有细胞收缩的物质基础-α-平滑肌肌动蛋白表达; (4)细胞膜上有内皮素和尿钠素肽受体; (5)可以通过旁分泌作用, 调节上皮对钙依赖性促分泌作用的敏感性[3].

1.2 ISEMFs 的调控

ISEMFs具有收缩性、移行性和增生性, 在肠道炎症反应和创伤愈合过程中起十分重要的作用. ISEMF通过自分泌细胞外基质蛋白、各种细胞因子和生长因子调控自身的迁移和增生. ISEMFs的激活和增生受多种生长因子的影响[4], 尤其受来源于血小板的生长因子家族如PDGF-BB和干细胞因子(SCF)的影响, 这种影响是通过结合PDGF受体和SCF受体(c-kit)启动PDGF和SCF的信息途径中各种中介因子的活动来实现的. Jobson et al [5] 认为, 炎症及一些炎症因子参与ISEMFs的增生调节. 另外, 血小板生长因子、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10具有诱导细胞增生作用, 但无调节收缩的作用. 内皮素对ISEMFs收缩性影响的研究表明, 内皮素-1能够诱导ISEMFs快速、强有力的收缩, 这种作用是通过内皮素受体介导完成的, 细胞内钙和肌凝蛋白酶也参与对ISEMFs收缩调节[6].

1.3 对胃肠道上皮功能的影响

ISEMFs对上皮细胞功能的影响已逐渐被认识[7]. ISEMFs表达IV胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和环氧化酶－1、2 (COX-1、COX-2). 成人肌纤维母细胞通过产生COX-1、COX-2、前列腺素2和细胞外基质影响上皮细胞功能. 运送离子和水分是胃肠道上皮的重要功能, ISEMFs可以调节这种功能, 但作用机制尚不清楚. Beltinger et al [8]对成人结肠肌纤维母细胞液培养上清液研究发现, ISEMFs通过分泌环氧化酶-1和环氧化酶-2和转移生长因子-β等生物活性物质, 增强上皮细胞的抵抗能力, 调节肠上皮的通透性及滤出功能; ISEMFs还可通过COX-1、COX-2的作用, 增强一些促分泌素对肠道离子的分泌作用. 上述资料表明, ISEMFs通过分泌生物活性物质增强上皮的屏障功能, 调节胃肠道的离子分泌.

1.4 与肠道炎症及炎症性肠病的关系

肠道组织炎症的基本病理变化包括: (1)局部组织的变性坏死; (2)炎症局部组织的血管内物质通过血管壁渗入到组织; (3)炎症因子和组织崩解产物及理化因素的作用下, 炎症局部的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维母细胞形成肉芽组织和实质细胞增生的过程. ISEMFs是肉芽组织的主要成分, 在肠道炎症过程中起重要作用[4,6,9]. 生理情况下, ISEMFs数量增加对于创伤愈合是必要的, 细胞收缩可以使创面减小, 有利于修复和抗感染. 但ISEMFs病理性持续增生, 可导致过多的间质细胞堆积, 易导致病变部瘢痕形成、极化、组织粘连, 甚至腔道狭窄, 这是一些间质性疾病发生、发展的病理基础. 有人认为, 肠道炎症时, 在IL-17诱导下, ISEMFs迅速分泌IL-6、IL-8和趋化因子-1等促炎症因子, 从而介导炎症反应[9]. 也有人认为, ISEMFs一方面通过分泌一些生长因子和细胞因子调节炎症性肠病的纤维化过程, 另一方面也受一些活性物质的影响, 直接参与炎症反应.有研究表明, 克罗恩病肠腔狭窄的发生与ISEMFs增生及释放TGF-β水平的改变有关[10].

1.5 与肠道肿瘤性疾病的关系

对于肿瘤与ISEMFs的关系仍存在有不同观点. 目前大多数研究认为, ISEMFs不但能通过增生、收缩及产生胶原纤维包绕肿瘤组织, 限制瘤细胞生长、瘤体扩大及向周围组织浸润, 进而阻止肿瘤细胞向血管和淋巴管的扩散, 而且可通过分泌TGF-β, 抑制肿瘤细胞生长作用, 控制胃肠道肿瘤的发生和进展[11]. 而Powell et al [9]认为, ISEMFs产生前列腺素及生长因子可促进肠道肿瘤发生和转移. 有关环氧化酶与ISEMFs的关系已经引起人们的注意. Shattuck-Brandt et al [12]研究发现, COX-1、2在炎症相关性肿瘤和结肠癌组织中高表达, 而COX-2 表达增高的肿瘤区域与具有α－肌动蛋白表达的ISEMFs分布区域具有一致性. 通过对正常人和结肠息肉组的结肠黏膜平滑肌肌动蛋白、结蛋白等表达情况进行观察发现, 过度增生性息肉和肿瘤性息肉患者的间质中, 纤维母细胞有被ISEMFs替代的趋势[13], 提示ISEMFs可能参与过度增生性结肠息肉和腺瘤性息肉以及一些肿瘤的发生、发展过程. 近年来研究表明, 非甾体类消炎药通过抑制ISEMFs的COX-2而治疗家族性息肉病和控制散发性肠息肉. 抑制COX-2可以减少组织内前列腺素E2, 后者具有较强的免疫抑制和刺激癌发生活性.

1.6 临床研究展望

关于ISEMFs及肠道干细胞的起源和细胞学方面仍然存在着许多问题. 骨髓干细胞能分化形成ISEMFs, 并参与损伤组织器官的重建和修复, 提示肠道外细胞能够参与肠道组织的修复和更新, 并可能成为治疗遗传性或难治性胃肠道疾病的理想细胞来源, 也许骨髓细胞移植治疗肠道疾病尤其是一些间质性疾病如肠管纤维化、克罗恩病在不远的将来会成为事实.

2 Cajal间质细胞
2.1 起源、标志及分布

Cajal间质细胞的起源尚不十分清楚. 目前认为ICC起源于间质前体细胞, 是肌纤维母细胞的一个亚型, 属胃肠道c-Kit免疫阳性细胞的一种. ICC形成滞后于胃肠道神经元和平滑肌细胞. 目前公认c-kit胃肠道ICC的标志. ICC有酪氨酸激酶受体和干细胞因子配体[14]. ICC的形成和分化依赖于干细胞因子(SCF)与kit的相互作用, 同时需要kit细胞簇的存在, 后者与神经细胞、平滑肌细胞标志有相似之处[15]. 实验证明, c-kit基因发生突变的野生突变鼠, 既可以丧失胃肠道电起搏传导功能, 也缺乏ICC网状结构. c-kit能被SCF激活, 但关于SCF的来源问题仍存在一些争议. Ward et al [16]认为, 环形平滑肌可能产生形成ICC所需要的SCF.

在正常结肠组织中, c-kit阳性细胞多位于黏膜下层的外侧缘、肌间神经丛周围及肌层[17], 远端结肠黏膜下层、肌层内及降结肠肠黏膜内数量较多[18].

2.2 超级结构

1980年代, Cajal发现了ICC, 当时认为是一种神经细胞, 后通过电镜观察发现他们是一种间质细胞, 并具有以下超微结构特点: (1)细胞内含有丰富的线粒体、微丝和致密斑; (2)ICC之间及与平滑肌细胞之间存在着大的缝隙连接, 与平滑肌共同构成大的电合胞体, 有助于电-收缩耦联的发生; (3)不同种属的和位于肠道不同位置的ICC具有明显的形态差异, 一些细胞酷似平滑肌细胞, 另外一些则类似纤维母细胞.

2.3 与胃肠神经和平滑肌的关系

ICC是胃肠道的间质细胞, 与肠平滑肌和肠运动神经纤维功能及走行关系密切[19]. ICC是胃肠道慢波电位的起搏细胞, 产生并传导慢波活动至胃肠道平滑肌. 通过ICC细胞之间和与环行肌、纵行肌之间的缝隙连接与胃肠壁的环行肌、纵行肌联系, 使之产生同步电－机械活动. ICC位于肠神经与平滑肌细胞之间, 并把肌间神经丛的神经元与胃肠道平滑肌细胞分隔开来. 一方面与肌间丛神经元的突触末端接触, 另一方面与平滑肌在许多部位形成缝隙连接, 以利于不同组织间分子的交换[20]. 一些学者通过电镜和免疫组化方法研究发现: 环行肌内Cajal间质细胞(IC-IM)形成独立的网络结构, 这种结构的分布与肠神经干及其分支的分布是一致的, 同时又与平滑肌关系密切, 而肠神经与平滑肌之间则不存在这种组织结构关系[21], 这些结果提示, IC-IM是胃肠道神经与肌肉之间连接所不可缺少的细胞, 肠神经对肌肉的调节可能是通过IC-IM完成的. 另外, ICC也许参与一氧化氮(NO)诱发的平滑肌松弛.

2.4 生理功能

ICC的生理功能一直是学术界研究的热点. 早在1980年代, Thwneberg就提出了有关"ICC具有消化道运动起搏和调整环行肌神经冲动的作用"假说. 迄今, 该假说仍不失其应用价值. 大量的研究已经证明: c-kit阳性的ICC细胞在肠道发育及运动中起重要作用: 这些细胞是胃肠道慢波电位的起搏细胞; 他们参与肠道慢波电活动的传导; 调节肠神经-肌肉之间神经信号的传递; 能够对来自于肠神经系统产生的信息发生反应[22]. 体外实验发现, ICC膜上有电压门控性离子通道, 通过膜离子的运输产生细胞的电活动; ICC能够产生节律性膜慢波电位活动, 并将这种电活动传至平滑肌, 使之产生同步电活动, 最终导致胃肠道协调的机械性运动, 参与食物的消化、吸收过程[23]. 环行肌内Cajal间质细胞(IC-MY)是胃肠道产生自主节律和平滑肌收缩活动的必要结构; 也许能产生NO并增强抑制性神经的传导. ICC独特的离子转运形式是其产生胃肠道慢波运动及传导神经冲动的基础[24]. 一些直接的证据表明, 单个ICC可以产生具有节律性的内向电流, 而这种电活动对L型钙通道阻断剂不敏感. 下列试验可以证实ICC的作用: 应用手术方法或化学手段去除ICC的组织结构, 胃肠道慢波电位不能发生; 突变鼠或经c-kit抗体处理的小鼠胃肠道慢波活动受到破坏[25]. 由此可见, ICC缺乏是导致肠管运动障碍性疾病的重要原因之一.

2.5 病理改变与临床

ICC数目、分布或功能的异常可引起消化道运动异常性疾病, 如婴儿肥厚性幽门梗阻、先天性巨结肠病、假性肠梗阻等[26]. 先天性巨结肠症是由于发育过程中神经母细胞移行中断, 导致肠肌间神经丛的神经结细胞缺如, 其特点是病变的肠管只有收缩, 而缺乏正常的推进性蠕动, 使病变肠段处于持续痉挛状态, 造成功能性肠梗阻, 痉挛的近端结肠扩张, 并形成局限性的巨结肠. Meiter et al对35例先天性巨结肠病患者的结肠手术标本应用光电图像处理系统研究发现, 结肠神经结区减少或缺如以及神经数量减少是先天性巨结肠症的主要病理改变, 而无神经结区中, ICC明显缺乏使其最重要的特点, 因此可以认为ICC网状结构受到破坏是先天性巨结肠病运动障碍的原因之一. 另外, 可以见到病变部位肌间神经丛缺乏并有被NADPH弱染色的神经取代的现象.对假性肠梗阻的足月婴儿观察结果表明, 肠肌间神经丛和神经结缺乏, 神经纤维发育不良及深部肌和肌间ICC缺乏是其共同点. 提示正常的ICC缺乏可能与该病发病有关. 关于贲门失弛缓的发病机制, 目前人们普遍接受神经源性学说, 即贲门不能有效松弛是由支配食管下括约肌(LES)的肌间神经减少或缺如所致.近年来多数研究表明, NO是调节LES松弛的主要神经递质, NO可促进ICC再合成NO, 从而放大NO对LES的信号传导作用, 但是否ICC参与贲门失弛缓的发病尚无定论.

胃肠道ICC表达c-kit和CD34. 研究发现, 肠道间质肿瘤细胞c-kit的表达率可高达1 001%, CD34表达率超过50%, 其中70%以上的恶性间质瘤CD34为阳性, 而良性间质瘤CD34均为阴性. 结果提示, 胃肠道间质瘤可能起源于CD34阳性干细胞, 良性间质瘤可能含有更多成熟的ICC, 而恶性间质瘤则来源于CD34阳性、未分化的ICC. 但Vanderwinden et al则认为人类肠道中的ICC不表达CD34, 而普通的纤维母细胞表达CD34.

随着免疫组化技术和电镜检查技术的进步等基础医学的发展和应用, 对ICC细胞类型、ICC网状结构、ICC与肠道其他细胞之间的相互作用及ICC缺失导致的一些临床疾病的认识有了不断地深入, 这将会给我们今后科研和临床工作提供新的思路, 带来新的希望.

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