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世界华人消化杂志. 2003-11-15; 11(11): 1727-1730
在线出版日期: 2003-11-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i11.1727
胃干细胞
王天佑, 展玉涛
王天佑, 展玉涛, 首都医科大学附属北京同仁医院消化内科 北京市 100730
通讯作者: 王天佑, 100730, 北京市崇文门内大街2号, 首都医科大学附属北京同仁医院消化内科. sunny_peipei@sina.com.cn
电话: 010-65129911-2463
收稿日期: 2003-03-21
修回日期: 2003-04-20
接受日期: 2003-05-29
在线出版日期: 2003-11-15

N/A

关键词: N/A
引文著录: 王天佑, 展玉涛. 胃干细胞. 世界华人消化杂志 2003; 11(11): 1727-1730
N/A
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Corresponding author: N/A
Received: March 21, 2003
Revised: April 20, 2003
Accepted: May 29, 2003
Published online: November 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

哺乳动物的干细胞一般分为两种类型: 一是全能干细胞, 即胚胎干细胞, 可增生分化为体内各种组织细胞; 二是组织特异性干细胞, 可增生分化为相应组织或器官的各种细胞. 干细胞研究已经成为目前研究的热点之一, 消化系统(包括肝脏、胰腺、胃、肠道等)干细胞的研究也越来越多. 本文对国内外有关胃干细胞的研究进行综述.

1 人体胃的组织胚胎学
1.1 胃的发生

胃起源于胚胎4 wk末至5 wk初前肠尾端形成的一个梭形膨大部分. (1)胃壁的分化: 胚胎4-7 wk, 胃上皮为复层柱状类型, 上皮细胞内含大量糖原颗粒, 基膜平整, 上皮细胞外为厚层间充质, 间充质层外是发育中的肌纤维和间皮, 8-9 wk, 黏膜表面出现胃小凹, 部分上皮转变为单层柱状, 9-12 wk, 胃小凹底部出现芽状胃腺及有腔原始胃腺, 12-13 wk, 表面上皮和胃小凹上皮均转变为单层柱状上皮, 14-15 wk, 间充质层出现黏膜肌, 将黏膜与黏膜下层分隔, 胃壁出现成人消化管的四层结构. (2)胃腺的分化: 胃腺的发育可分四个阶段: 9-12 wk为腺芽阶段, 腺芽为无腔的细胞索; 12-16 wk为原始胃腺阶段, 腺体粗短, 末端成泡状, 中心有腔; 16-20 wk为发育中胃腺, 腺管增长, 成单管状腺; 20 wk后发育成较完善的胃腺, 腺管有分支, 腺细胞仍处于继续分化中. 胃底腺壁细胞分化较早, 发生于原始胃腺阶段, 主细胞出现较迟, 20 wk后才见于分化较完善的腺底部[1].

1.2 胃的组织学

胃的组织结构分为四层, 由腔面向外依次为黏膜层、黏膜下层、肌层和浆膜层. 黏膜层的最内层是单层柱状上皮, 单层柱状上皮向内凹陷, 形成长的管状腺, 管状腺再细分为凹部、峡部、颈部和基底部. 胃小凹的黏液细胞位于黏膜表面和小凹内, 其顶部胞浆含大量的黏原颗粒. 颈黏液细胞位于胃腺颈部及峡部, 其顶部含可分泌的黏原颗粒. 主细胞主要位于胃体部和胃底部腺体的基底部, 其卵圆形的分泌胃酶颗粒以胞吐的方式释放出胃蛋白酶原. 壁细胞位于胃体腺的基底部, 壁细胞腔面质膜凹陷成小管, 小管包绕细胞核, 直抵细胞的基底部, 形成一个网状结构. 内分泌细胞家族主要包括: (1)肠嗜铬细胞样(ECL)细胞: 分泌组织胺, 位于胃体和胃底部; (2)D细胞: 分泌生长抑素, 广泛分布于胃肠道, 以胃窦部为多; (3)G细胞: 分泌胃泌素和脑啡肽, 主要分布于胃窦部的幽门腺中[2-4]. 肠腺和胃的腺体位于肠上皮下肌成纤维细胞(intestinal subepithelial myofibroblasts, ISEMFs)形成的保护性孔鞘中, ISEMFs可通过分泌肝细胞生长因子、转化生长因子-β和角细胞生长因子, 来调节上皮细胞的分化[2]. 典型的ISEMFs表达α-平滑肌肌动蛋白, 不表达结蛋白, 但一些ISEMFs可表达肌凝蛋白重链. 另一种ISEMFs是Cajal间质细胞, 这些细胞与壁神经元毗邻, 是胃肠道平滑肌活动的起搏细胞, 并通过传播电活动调整神经传递. 研究发现Cajal间质细胞表达α-平滑肌肌动蛋白、结蛋白、c-kit和CD45[2].

2 胃干细胞的起源及其分化

胃黏膜上皮细胞的更新是一个持续过程[5-7], 正常情况下每2-7 d更新一次, 损伤时更新加速, 这个过程是由胃的多能干细胞分化完成的[8], 多能干细胞能分化形成胃各种上皮细胞[9,10], 并能产生完整的胃腺体[2]. 虽然普遍认为胃的干细胞位于胃腺的凹部, 但对胃干细胞的起源目前意见尚不统一.

一元论假说认为所有的胃肠道上皮细胞系有共同的干细胞起源[11]. Pearse et al [12]认为胃肠道内分泌细胞来自于神经嵴的神经内分泌干细胞. 将鹌鹑神经嵴细胞移植到鸡胚胎的实验显示消化道的内分泌细胞起源于内胚层[13,14].

胃腺体多能干细胞位于腺体峡部, 干细胞通过向祖细胞分化, 后者进一步分化形成胃的各种腺体细胞[2]. Yang et al [15]研究表明: 发育中鼠的胃底腺干细胞最初分散在上皮各层, 随后集中在小凹深层, 随着胃底腺的成熟, 干细胞离开腺体基底部向胃腔方向移居. 出生4 wk后胃底腺发育渐趋完善, 干细胞被限制在腺体峡部. 成年鼠胃底腺峡部的干细胞分化形成黏膜表面黏液细胞和腺细胞. 干细胞从腺体峡部移至黏膜表面大约需要1 wk时间. 干细胞从腺体峡部移至颈部大约需要2 wk时间, 到达腺管盲端大约需要30-36 wk.

3 胃干细胞与消化性溃疡愈合

胃黏膜细胞增生在维持胃黏膜完整性方面具有非常重要的作用[10]. 胃黏膜损伤后, 上皮细胞增生加速, 以使损伤愈合, 胃的多能干细胞参与该过程[2]. 近来研究[16,17]发现胃的纤维母细胞在胃黏膜损伤的愈合过程中起重要作用. 胃的纤维母细胞是目前公认的前列腺素的靶细胞[16], 前列腺素诱导胃纤维母细胞产生的肝细胞生长因子可能是抗溃疡作用的关键因素之一.

Watanabe et al [18]认为碱性成纤维细胞生长因子通过刺激纤维母细胞增生和移位加速黏膜损伤的修复, 促进消化性溃疡的愈合. Terasaki et al [19]研究了胃溃疡在修复过程中的病理生理学变化. 分别在活动性溃疡周边部(未愈合组)、红色瘢痕中心(红色瘢痕组)和白色瘢痕中心(白色瘢痕组)取黏膜组织活检, 发现未愈合组碱性成纤维细胞生长因子阳性的纤维母细胞、ISEMFs及血管内皮细胞含量最高, 红色瘢痕组次之, 白色瘢痕组与对照组相近. 未愈合组及红色瘢痕组黏膜血红蛋白含量均升高.

4 胃干细胞与上皮化生及肿瘤

在正常情况下, 组织特异性干细胞产生适应其微环境的特定组织细胞类型. 组织化生几乎都伴随着慢性损伤和再生, 例如: 胃的肠上皮化生通常伴随着慢性胃炎[20,21]. 上皮化生过程是由组织细胞分化异常所致, 这种细胞分化异常是发生在干细胞水平而不是在终末分化细胞之间. 有证据表明干细胞分化异常不是通过突变机制实现的[22].

Inada et al [23]认为人胃的肠上皮化生分为两种类型: 一种是胃肠混合型, 另一种是单纯肠型. 胃肠混合型中既有胃表型细胞(胃小凹和幽门腺细胞), 也有肠表型细胞(杯状、肠吸收和潘氏细胞). 胃细胞类型分析研究表明同一个干细胞可产生胃、肠表型细胞, 结果提示胃的干细胞在肠上皮化生过程中表现出异常的细胞分化.

Alison et al [20]认为: 肿瘤实际上是干细胞疾病, 因为仅持续存在于组织的细胞才能有足够充分的时间来接受肿瘤形成所必须的遗传改变信息. Kirchner et al [24]认为胃癌起源于胃肠道干细胞, 这些干细胞从胚胎发育开始保持在一个未分化状态, 或是起源于成熟细胞的去分化, 成熟细胞的去分化可以使细胞回到具有增生和更新潜能的胚胎细胞类型.

为了解ISEMFs在胃癌浸润性生长中的作用, Nak-ayama et al [25]检测了78例浸润性胃癌(48例肠型胃癌和30例弥漫型胃癌)浸润边界的ISEMFs数量. 在肠型胃癌中, 肿瘤局限于黏膜下层和固有肌层, 肿瘤与黏膜下层及固有肌层交界处没有或有极少量ISEMFs. 然而, 浸润到浆膜下层的胃癌与浆膜下层交界处有中等量或大量ISEMFs. 在弥漫型胃癌, 无论其浸润程度如何, 胃癌与黏膜下层、固有肌层及浆膜下层交界处没有或有少量ISEMFs. 这些结果提示肠型胃癌浸润到浆膜下层可以诱导胃浆膜基质的纤维母细胞向ISEMFs的转化.

Watanabe et al [26]应用免疫组织化学和免疫电子显微镜技术对28例人类胃癌手术标本(15例分化良好、13例分化不良)进行了ISEMFs增生和I、III型胶原蛋白合成的研究, 发现ISEMFs表达α-平滑肌肌动蛋白及波形蛋白, 且他们广泛分布于胃癌基质中. 在分化不良及浸润性胃癌中ISEMFs增生尤为突出, 多位于癌巢的边缘而不是癌巢的中心. III型胶原蛋白的分布与ISEMFs的分布非常相似. 这些发现表明, 在胃肿瘤中ISEMFs增生和胶原蛋白合成具有抑癌作用.

5 胃与造血干细胞移植

造血干细胞移植对胃的功能有一定影响[27,28], Tzung et al [29]观察了197例自体同源造血干细胞移植患者的胃肠道症状, 并对持续恶心、呕吐、厌食的患者于造血干细胞移植后20 d进行上消化道内镜下取胃黏膜活检, 其中8例患者内镜下为胃黏膜弥漫水肿、红斑, 并有隐窝上皮灶状细胞凋亡的淋巴细胞性胃炎等典型急性移植物抗宿主病的组织学证据. 上述患者接受口服强的松(每天1 mg/kg)治疗10 d, 开始数天内, 症状明显改善, 治疗结束后8例患者的上述症状完全缓解, 随访3 mo, 所有患者未再出现胃肠道症状. 提示接受自体同源造血干细胞移植的患者, 可以出现急性移植物抗宿主病性淋巴细胞性胃炎的胃肠道症状. 自体同源造血干细胞移植所产生的胃黏膜上皮损伤的发病机制尚不清楚, Xu et al [30]认为骨髓及造血干细胞移植可以减弱胃的慢波节律并引起消化不良症状.

Brittan et al [2]对接受♂小鼠骨髓移植的♀小鼠胃肠组织活检进行研究发现: 骨髓干细胞通常移居到肠并分化为固有层的ISEMFs. Krause et al [31]研究发现在纯化的单一小鼠骨髓造血干细胞移植11 mo后, 骨髓造血干细胞可分化为肺、胃肠道及皮肤的上皮细胞. 在胃肠道, 分化的细胞可存在于食管、小肠绒毛、结肠腺窝及胃小凹. 对接受异性外周血干细胞移植的女性患者活检组织, 通过特异Y染色体探针进行原位杂交和免疫组织化学染色研究证实, 表皮细胞、肝细胞及胃贲门黏膜细胞为供体细胞来源[32], 提示外周血干细胞能分化为表皮细胞、肝细胞及胃黏膜细胞.

虽然人们对胃的干细胞进行了一些研究, 但目前关于胃的干细胞还有许多问题不十分清楚, 如: 胃干细胞对胃黏膜损伤修复的具体过程及其调节因素, 在胃黏膜异型化生过程中的作用, 向肿瘤细胞分化的调控因素以及如何利用对胃干细胞分化的控制来预防和治疗胃的肿瘤等. 随着干细胞水平理论技术的发展及应用, 对胃干细胞进行研究在胃部疾病防治方面有着广阔的前景.

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