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世界华人消化杂志. 2003-10-15; 11(10): 1618-1620
在线出版日期: 2003-10-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i10.1618
E-钙粘蛋白与食管癌侵袭转移的关系
吴静, 薛群基, 刘维民, 王爱勤, 寇伟
吴静, 中国科学院兰州化学物理研究所固体润滑国家重点实验室; 兰州医学院第一附属医院消化科 甘肃省兰州市 730000
薛群基, 刘维民, 王爱勤, 中国科学院兰州化学物理研究所固体润滑国家重点实验室 甘肃省兰州市 730000
寇伟, 兰州医学院第一附属医院消化科 甘肃省兰州市 730000
通讯作者: 吴静, 730000, 中国科学院兰州化学物理研究所固体润滑国家重点实验室; 兰州医学院第一附属医院消化科. wujing36@163.com
电话: 0931-8619605
收稿日期: 2002-11-06
修回日期: 2002-11-15
接受日期: 2002-11-21
在线出版日期: 2003-10-15

E-钙粘蛋白(E-Cadherin, E-Cad)是一类建立细胞间紧密连接, 维持细胞极性, 保持组织结构完整的钙依赖性跨膜糖蛋白. 众多研究表明, E-Cad与其相应配体的表达异常与肿瘤的发生、发展相关; E-钙粘蛋白的基因缺失、基因突变以及转录异常是E-钙粘蛋白表达异常的主要原因; E-钙粘蛋白的表达异常与肿瘤细胞的低分化、高侵袭性和转移性相关; E-钙粘蛋白功能失活还直接影响了患者的预后. 目前国外对E-Cad与食管癌侵袭转移关系的研究相当活跃, 本文就其研究进展作一综述.

关键词: N/A
引文著录: 吴静, 薛群基, 刘维民, 王爱勤, 寇伟. E-钙粘蛋白与食管癌侵袭转移的关系. 世界华人消化杂志 2003; 11(10): 1618-1620
N/A
N/A
Corresponding author: N/A
Received: November 6, 2002
Revised: November 15, 2002
Accepted: November 21, 2002
Published online: October 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

细胞黏附分子是一类存在于细胞黏膜表面介导细胞与细胞, 细胞与基质之间相互黏附的糖蛋白. 依其结构的不同, 可分为选择素族、免疫球蛋白超家族、整合素族、CD44分子和钙粘蛋白家族等类型. 上皮细胞钙粘蛋白(E-Cadherin, E-Cad)是属于钙粘蛋白家族典型的钙粘蛋白亚族中的一员, 该亚族还包括肝细胞钙粘蛋白、胎盘钙粘蛋白和神经细胞钙粘蛋白. E-Cad在建立与维持细胞间紧密连接、保持上皮细胞极性中发挥重要作用[1-5]. 他的异常表达与肿瘤的发生、发展有密切的关系. 本文就E-Cad的生物学特征以及其与食管癌侵袭转移的关系作一综述.

1 E-Cad的结构、生物学特性与功能调控

E-Cad基因是位于16号染色体长臂22.1区带基因编码的一种跨膜糖蛋白. 含有16个外显因子及15个内含子[6]. E-Cad在体内有二种形式, 一种为组织型(或称细胞型); 另一种是可溶型.组织型E-Cad Mr 120000, 其在特定条件下可经蛋白水解酶脱落成Mr 80000的可溶性E-Cad. 因此, E-Cad又称细胞CAM120/80[7]. 组织型E-Cad主要由细胞外区、跨膜区和细胞内区三部分组成, 细胞外区包括5个重复同源结构域(ECAD1-ECAD5), 每个结构域内都有钙结合位点, 当这些位点与Ca2+离子结合后细胞外的球形结构域变为棒形, 从而介导细胞间的黏附[8-11]. 因此E-Cad黏附功能的发挥依赖于Ca2+的存在. Ca2+的缺失可使E-Cad细胞外区出现构象的可逆性改变, 从而使其丧失黏附作用. 郑志红et al [12]研究发现E-Cad基因突变位于细胞外ECAD3内, 其第432位密码子由天门冬酰胺→赖氨酸(AAC→AAG), 从而影响细胞外结构域的黏附功能.

E-Cad黏附作用还受其配体-连环素(catenin, cat)的调节, E-Cad需要与其配体cat结合成复合物才能起作用. cat主要包括α-、β-和γ- cat[13].α-cat Mr102 000, 基因位于5q21-22, 与黏连斑蛋白(vinculin)有同源性[14].β-cat Mr 95 000, 基因位于3p21.3-22.γ-cat又称斑珠蛋白(Plakoglobin), 与β-cat同属一个基因家族, 二者有60%以上的氨基酸序列相同, 但其作用尚不清楚. E-Cad的胞质部分与细胞骨架相连, 由连环素将细胞内的信息传给E-Cad分子而至细胞外, 介导细胞外的黏附作用. 而这一过程影响着细胞的活动、迁移、浸润和转移. 有关E-cadherin-catenin复合体的功能及在肿瘤发生、发展等病理过程中所起的作用非常复杂, 特别是β-catenin参与的信号转导途径的具体通路及信号转导相关蛋白的生物学效应等尚需深入研究.

2 E-Cad在食管癌组织中的表达及其调节

许多研究发现[15-20]食管癌组织中E-cad下调或缺失与肿瘤的恶性生物学表型有很强的相关性; 与肿瘤细胞的分化程度密切相关. 分化良好、保留上皮形态的肿瘤细胞, E-cad表达正常或较高; 低分化或未分化的肿瘤细胞E-cad表达较低或不表达. 而且E-cad表达正常的患者, 预后优于E-cad表达异常者, 这些研究提示E-cad表达异常是细胞恶性转变的一个标志性特征.

大量相关研究[21-25]也发现具有侵袭性组织学特征的肿瘤细胞常有E-cad表达下调或缺失, 浸润性生长的肿瘤其E-cad表达异常的发生率显著高于膨胀性生长的肿瘤.

Krishnath et al [26]采用免疫组化方法, 对65例食管腺癌病理标本同时进行E-cad, α-cat, β-cat检测, 结果发现, 食管癌普遍存在表达异常, 其异常表达率分别为74%、61%和64%. 而且E-cad、α-cat异常表达与肿瘤的分期、分级密切相关; β-cat异常表达与食管腺癌的分级存在相关性; 三者异常表达均与患者生存期缩短有关. Nakanishi et al [27]对96例食管鳞癌的研究显示: E-cad, α-cat, β-cat异常表达率分别为44%, 72%和74%, 其表达下调与癌细胞的分化差呈正相关, 与患者的预后也有相关性. 这些研究表明E-cad和α-cat, β-cat复合体异常表达是食管癌发生、发展过程中的事件, 对食管癌的形成起重要作用; 同时认为E-cad和α-cat, β-cat复合体异常表达可作为预测食管癌预后的有价值的指标.

Washington et al [28]检测54例Barrett's食管和食管腺癌组织中E-cad表达, 结果显示, 随食管黏膜病理变化从轻度不典型增生到重度不典型增生, 再到黏膜内癌、腺癌, E-cad表达逐渐减低. Matsumoto et al [29] 对食管未分化鳞癌与分化鳞癌的比较研究中发现, 前者E-cad表达明显降低或缺失, 与后者比较有显著性差异, 认为与肿瘤具有高的恶性程度相一致; 而且平均生存期分别为35.5±28.9 a和6.5±6.2 a, 显示与患者的预后有关.日本学者[30]对416例食管鳞癌进行了回顾性研究, 发现不论是单因素分析, 还是多因素分析, 均显示E-cad表达正常者比异常表达者具有明显的生存优势, 也认为E-cad是预测食管癌预后的重要指标.

3 E-cad与食管癌的侵袭、转移和预后

肿瘤的转移是一个复杂的过程, 包括: 黏附作用减弱、癌细胞侵入邻近组织、癌细胞进入血管和淋巴管[31]. E-cad是关键的黏附分子, 其表达下调或功能障碍, 不仅参与了上皮细胞的早期恶性转变[32], 而且与肿瘤的浸润和转移有关. E-cad表达下调或缺失, 可导致同种细胞失去黏附, 使正常组织不能正常发育成形[33,34], 可使肿瘤细胞具备侵袭性生长的特点, 有利于癌细胞从原发灶脱落分离, 向局部淋巴结转移或侵入血管向远处转移[35,36].

Krishnath et al [26]对65例食管癌标本的研究发现, 在E-cad表达正常的17例标本中无淋巴结转移的0期、Ⅰ期、Ⅱa期共占88%, 有局部和远处淋巴结转移的Ⅱb和Ⅲ只占12%, 有明显的腺样结构、肿瘤中有良好的细胞间连接的高分化或中分化癌占100%. 而E-cad表达下调的48例中0期、Ⅰ期、Ⅱa期占37%, Ⅱb和Ⅲ占63%; 高、中分化的占33%, 差分化和未分化的占67%. 说明E-cad表达下调与食管癌的分期、分级存在相关性. 同时研究还显示, E-cad表达正常的患者5 a生存率为74%, 而表达下降者为14%, 二者比较有显著性差别P<0.001, 提示E-cad表达正常者预后显著优于E-cad表达下调者.

体内外的多项研究表明[18-20,27,36], E-cad表达下调或缺失的肿瘤, 浸润和转移能力强于E-cad表达正常的肿瘤, 在肿瘤转移病灶中E-cad表达也低于正常. 认为其表达下调与癌细胞分化差呈正相关, 与患者的预后亦密切相关. 但有研究发现[26], 在食管癌受累的15例淋巴结中有14例表达了E-cad(占93%), E-cad的表达与淋巴结转移呈正相关, 推测[15,38]E-cad表达下调对癌细胞从原发灶脱落, 释放并侵入血管起着重要作用. 当癌细胞转移到相应部位, 又恢复了E-cad表达, 从而有利于癌细胞在转移灶的黏附、定植和生长.

总之, E-cad在细胞间相互黏附过程中起着重要作用. 研究认为E-cad介导的细胞黏附功能下降可能与以下机制有关: (1)E-cad表达下调和/或基因突变; (2)cat异常表达或缺失, 包括α-cat, β-cat缺乏; (3)分子异常生化修饰, 如β-cat的磷酸化. 目前E-cad已成为公认的肿瘤浸润和转移抑制因子, 肿瘤细胞通过不同机制干扰E-cad黏附系统. E-cad表达异常不但与肿瘤的发生发展相关, 而且还与肿瘤细胞的低分化、高侵袭性和转移性相关, 同时也直接影响着患者的预后. 因此, 检测E-cad在肿瘤组织中的表达有助于对肿瘤的生物学表型和预后作出判断; 促使E-cad在癌细胞中的正常表达有望成为治疗癌症的新途径. 认为对E-cad-cat复合体的深入研究将有助于进一步探讨食管癌等恶性肿瘤的发生发展机制.

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