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世界华人消化杂志. 2003-10-15; 11(10): 1572-1575
在线出版日期: 2003-10-15. doi: 10.11569/wcjd.v11.i10.1572
肝纤维化治疗研究进展
叶方鹏, 肖冰, 张万岱
叶方鹏, 肖冰, 张万岱, 中国人民解放军第一军医大学南方医院全军消化研究所 广东省广州市 510515
通讯作者: 肖冰, 510515, 广东省广州市, 中国人民解放军第一军医大学南方医院全军消化研究所. xiaobing@fimmu.com
电话: 020-61641545 传真: 020-61641541
收稿日期: 2002-12-28
修回日期: 2003-01-20
接受日期: 2003-02-18
在线出版日期: 2003-10-15

肝纤维化是近年学术界研究的热点, 现一致认为肝纤维化是肝脏对不同的病因(如病毒、乙醇、寄生虫等)所致的慢性损害共有的应答反应, 表现为肝脏细胞外基质各成分的过度沉积及分布异常, 是纤维增生和纤维降解不平衡的结果. 如纤维化进一步发展, 则引起肝小叶改建, 假小叶和结节形成, 进入肝硬化阶段. 近年来随着细胞生物学和生物化学的深入研究, 对肝纤维化的发生机制有了更深的认识, 并逐渐改变了传统肝纤维化不可逆转的观点, 明确提出了肝纤维化完全有可能逆转的观点. 因此阻断肝纤维化的形成和发展对于防治肝硬化具有重要意义. 本文主要综述近年来抗肝纤维化在药物治疗、中药有效成分及基因治疗三个方面的研究进展.

关键词: N/A
引文著录: 叶方鹏, 肖冰, 张万岱. 肝纤维化治疗研究进展. 世界华人消化杂志 2003; 11(10): 1572-1575
N/A
N/A
Corresponding author: N/A
Received: December 28, 2002
Revised: January 20, 2003
Accepted: February 18, 2003
Published online: October 15, 2003

N/A

Key Words: N/A
0 引言

肝纤维化是各种病因所致的慢性肝病的共同病理过程是向肝硬化发展的主要中心环节 [1]. 近年来随着细胞生物学, 生物化学的深入研究, 认为肝纤维化是慢性肝损伤过程中多种细胞密切联系, 并通过多种细胞因子, 细胞外基质蛋白等相互作用, 相互影响组成的网络来调控. 其中肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的激活是核心事件[2,3]. 并逐渐改变了传统肝纤维化不可逆转的观点, 明确提出了肝纤维化完全有可能逆转的观点[4]. 所以阻断肝纤维化的形成和发展对于防治肝硬化具有重要意义. 本文主要综述近年来抗肝纤维化在药物治疗、中药有效成分及基因治疗三个方面的研究进展.

1 药物治疗

目前临床上用于治疗肝纤维化的药物主要有秋水仙碱[5], 糖皮质激素[6]等, 虽然这些药物在一定程度上具有抗纤维化的作用, 但由于其严重的不良反应及其作用机制的不清, 因此在临床应用上受到限制.近年来, 肝纤维化药物治疗取得了长足的进步, 并且大多从分子机制得到了阐明.

1.1 γ-干扰素(Interferon-γ, IFN-γ)

IFN-γ是一种免疫调节剂, 主要用于自身免疫性疾病[7,8], 病毒性疾病[9,10]和肿瘤[11,12]的治疗. IFN-γ现被认为是一种很强的抗肝纤维化因子[13]. 贺永文et al [14]运用IFN-γ治疗血吸虫病小鼠肝纤维化, 发现IFN-γ能够抗虫卵肉芽肿的炎症反应, 减少ECM的分泌和沉积, 从而抑制肝纤维化形成的作用. 蔡卫民et al [15]用IFN-γ治疗20例慢性肝炎肝纤维化患者, 与对照组相比, IFN-γ治疗组白蛋白升高, 透明质酸(hyaluronic acid, HA), III型前胶原(PC III), IV型胶原(IV C), 层黏连蛋白(laminin, LN)等显著下降. 现认为IFN-γ抗纤维化的主要机制[16,17]为抑制HSC的激活, 抗病毒及抗炎作用, 抑制胶原基因mRNA表达, 主要是I、III型胶原mRNA的表达, 刺激其他细胞因子如前列腺素E释放, 是一个较有前途的抗肝纤维化药物.

1.2 前列腺素E1(prostaglandin E1, PGE1)

肝脏的枯否细胞、HSC、窦状内皮细胞等能产生PGE1 , PGE1作为局部激素作用于肝细胞具有保护肝细胞, 阻止肝细胞坏死, 抑制肝纤维化, 改善局部微循环, 调节免疫病理反应等多种作用[18,19]. 何文革et al [20]将100例患者随机分为两组. 结果治疗组血清HA, IV C, LN水平明显降低, 且脾脏缩小, 提示其具有一定抗纤维化作用.

1.3 己酮可可碱(Pentoxifylline)

己酮可可碱是甲基黄嘌呤可可碱的衍生物, 在临床上已广泛用于治疗外周血管疾病[21]. 最近, 经动物实验和细胞培养研究发现他具有一定的抗纤维化作用, 其机制[22,23]主要是抑制肝HSC的增生, α平滑肌收缩蛋白(α-SMA)的表达减少, 从而降低ECM成分. 另外, 他还可抑制血小板源性生长因子(PDGF)介导的肝HSC增生, 并阻止大鼠肝HSC转化为激活状态[24,25]. Raetsch et al [26]采用胆管结扎制作肝纤维化大鼠模型, 并用不同剂量的已酮可可碱灌胃治疗, 结果发现, 治疗组能够显著降低I型胶原mRNA的含量, 并抑制致纤维化因子转化生长因子(TGF-β1)的分泌, 下降约60-70%, 但发现组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)mRNA上升了2倍, 结果导致肝组织胶原合成及III型前胶原肽含量只是呈中等程度的降低, 并指出如果能与TIMP-1抑制剂合用, 能成为一个较有希望的抗肝纤维化药物.

1.4 安体舒通

安体舒通是醛固酮的拮抗剂, 而醛固酮现被认为有致纤维化作用, 而安体舒通有一定的抗纤维化作用[27,28]. Yang et al [29]发现, 在HSC激活过程中, 其醛固酮合成酶基因表达增强, 醛固酮合成增加, 运用安体舒通治疗四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl4)所致的大鼠肝纤维化模型, 发现安体舒通治疗组早期肝纤维化分级, 胶原面积均低于模型组, 但后期作用不明显, 故认为安体舒通对早期肝纤维化有一定的治疗作用.

1.5 匹格列酮(Pioglitazone)

匹格列酮为一种过氧化物酶体增生物激活受体γ的配体, 用于糖尿病的治疗[30]. Kon et al [31]用匹格列酮预防CCl4所引起的大鼠肝损伤及纤维化(1 mg/kg, 2/wk), 发现能使I型胶原的mRNA下降约2/3, 并且能够阻止CCl4所诱导的肝细胞炎症和坏死. 并且在原代培养的HSC中, 匹格列酮能够抑制HSC的α-平滑肌收缩蛋白(a-SMA)的表达和I型胶原的合成, 并呈剂量依赖关系. 提示匹格列酮有良好的抗纤维化作用[32].

1.6 卤夫酮(Halofuginone)

卤夫酮是一个特异性的I型前胶原表达的抑制剂[33], 对许多细胞如人成纤维细胞均可起作用, 在肝、肺、皮肤、子宫等实验性纤维化模型中均可抑制I型胶原的表达合成[34-36]. Bruck et al [37]用卤夫酮治疗硫代乙酰胺所致的大鼠肝纤维化模型, 结果胶原的含量、胶原I的基因表达、TIMP的含量、α-SMA的表达均显著降低, 并且能抑制其他致纤维化的细胞的增生. 由于卤夫酮是特异性的在胶原(I型)转录水平发挥作用, 因此是一个较有前景抗肝纤维药物[38].

2 中药有效成分

近10 a来, 中医药抗肝纤维化治疗研究取得较大进展, 其中中药有效成分抗肝纤维化的研究取得了一些可喜的成绩, 甘草甜素、苦参碱等已试用于临床, 效果较为满意. 这些有效成分大多具有减少肝脏胶原沉积, 促进肝脏胶原降解, 减轻肝脏炎症及促进肝细胞再生等功能.

2.1 甘草甜素

甘草甜素是从中药甘草中提取的有效成分. 该药治疗慢性肝炎的机制[39,40]在于能减少纤维化动物Ⅰ型胶原含量、抑制培养细胞I、III型前胶原mRNA的表达. 他的另一个可能的作用机制在于可以诱导产生干扰素的免疫调节活性. 王吉耀et al[41]应用甘草甜素治疗大鼠肝纤维化模型, 能使血清转氨酶下降, 肝脏脂肪变性和纤维化程度降低, 并抑制肝脏内核因子(NF-κB)活性.

2.2 氧化苦参碱

氧化苦参碱是从中药苦豆子或苦参根中提取的有效成分, 具有抗炎、免疫调节等作用. 氧化苦参碱目前已经广泛应用于临床慢性病毒性肝炎的治疗并且取得良好的疗效[42,43]. 成扬 et al[44]用氧化苦参碱干预刀豆蛋白A致敏的肝纤维化小鼠模型, 可显著减轻小鼠肝脏组织内炎症活动度和抑制肝内胶原纤维组织增生, 而且呈现剂量依赖性. 认为其机制为抑制HSC的增生及III型胶原mRNA的表达, 阻断小鼠肝细胞凋亡, 抑制炎症细胞因子的分泌.

2.3 汉防已甲素

汉防已甲素是从防已科植物粉防已等根中提取的一种属异喹啉化合物的生物碱, 后被证明为钙通道阻滞剂, 其作用于钙离子通道, 影响钙离子的跨膜转运以及在细胞内的分布利用. 现发现汉防已甲素有抗纤维化作用[45,46]. 李定国et al [47]报道汉防已甲素防治CCl4引起的肝纤维化大鼠模型, 结果显示各期治疗组大鼠HA含量, 血清AST活性均低于对照组, 肝细胞变性、坏死及炎细胞浸润程度均低于对照组, 纤维组织增生减轻, 认为汉防已甲素能显著改善肝功能, 抑制HSC的增生转化, ECM合成减少, 并认为其作用与阻断Ca2+内流无关.

2.4 大黄素

大黄素属单蒽核类1, 8二羟基蒽衍生物, 是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一. 具有抗病毒、抑菌、利尿等多种作用[48,49]. 展玉涛et al [50]等用不同剂量的大黄素干预CCl4所致的大鼠肝纤维化模型, 结果大黄组肝功能明显改善, HA及LN显著降低, 肝组织胶原蛋白含量明显减少, α-SMA表达减少, 并呈剂量依赖关系.现认为大黄素抗肝纤维化的机制为保护肝细胞并抑制肝星状细胞的激活[51].

2.5 牛磺酸

牛磺酸是从中药牛黄中提取的有效成分, 他具有维持细胞内外渗透压平衡、稳定细胞膜、调节细胞内钙稳态及抗脂质过氧化损伤等多种生物学效应[52,53]. 陈岳祥et al [54]用不同剂量的牛磺酸治疗CCl4所引起的肝纤维化大鼠模型, 发现牛磺酸可显著减轻肝纤维化程度, 能明显降低肝羟脯氨酸和I、III型前胶原mRNA含量, 降低血清HA和LN水平, 改善肝功能, 提高细胞内cAMP含量, 组织学检查亦显示具有抗肝纤维化作用. 可望用于肝纤维化的防治.

2.6 丹参单体IH764-3及丹酚酸A

二者均是丹参的有效成分. 陈岳祥et al [55]研究发现丹参单体IH764-3可减轻大鼠CCl4所致肝纤维化程度, 能降低肝I、III型前胶原mRNA含量, 具有抗肝纤维化作用. 丹酚酸Ａ具有良好的抗氧化作用. 王晓玲et al [56]观察了丹酚酸Ａ对成纤维细胞增生及胶原合成的影响, 结果表明丹酚酸Ａ能抑制细胞增生, 抑制细胞内胶原合成率, 但对细胞外胶原的分泌无明显影响.

3 基因治疗

随着对肝纤维化形成机制认识的深入及现代分子生物学技术的提高, 使基因治疗肝纤维化成为可能[57-60], 并日益引起学者们的重视. 目前基因治疗主要集中于调控肝纤维化相关细胞因子的表达, 报告较多的有生长转化因子β(TGF-β), 肝细胞生长因子(HGF)及γ-干扰素(IFN-γ)等.

3.1 TGF-β

TGF-β被认为是肝纤维化过程中关键的因子[61-63], 因此阻断TGF-β的信号通路成为肝纤维化治疗的理想选择. Qi et al [64]构建了表达 TGF-β2受体细胞外区域的复制缺陷型腺病毒载体, 通过门静脉注射实现其在肝脏的局部表达. 结果表明注射后大鼠肝脏I型胶原、FN、羟脯氨酸含量、α-SMA、单核/巨噬细胞等与对照组相比均显著减少. HSC及枯否细胞的活化被抑制, 显示出良好的抑制肝纤维化进展的作用. 而且能使血清 ALT、AST水平显著下降. Ueno et al [65]构建表达人类TGF-β2可溶性受体的腺病毒载体, 并把其注入大鼠肌肉, 可在血中测到TGF-β2可溶性受体, 并且显现出良好抗纤维化作用. 因此以腺病毒为载体将阻断 TGF-β表达的基因转导至体内是治疗肝纤维化非常有潜力的方法.

3.2 HGF

HGF是一种多功能细胞因子, 能刺激多种类型细胞分化、增生、再生, 对肝再生具有强大的促进作用[66,67]. Ueki et al [68]将人HGF-cDNA质粒包裹后反复注射至肝纤维化大鼠肌肉中, 能在血液中测出高水平表达的人HGF及相应升高的内源性鼠HGF. 注射组中, 肝细胞表面的HGF特异性受体c-met蛋白表达量显著增加, 免疫组化证实α-SMA于注射后明显减少, 提示HGF在体内可抑制HSC活化, 减少I型胶原、TGF-β合成.

3.3 IFN-γ

IFN-γ是一种较强的抗肝纤维化因子, Zhang et al [69]将重组IFN-γ腺病毒转染的肝细胞经脾移植给血吸虫感染16 wk的小鼠, 结果发现IFN-γ基因治疗能显著降低I、III型胶原的合成与沉积, 减轻肝纤维化程度. Song et al [70]把表达IFN-γ的腺病毒载体转染CCl4致模的大鼠肝细胞, 能显著减少胶原的合成, 降低血清羟脯氨酸和III型前胶原肽的水平.

总之, 目前抗纤维化治疗有了长足的进步, 但大多数尚处于动物实验阶段. 药物尤其是中药将会是今后肝纤维化治疗的最主要措施. 但这些中药含有抗纤维化作用的单体成分及其确切机制不是很清楚. 提取这些中药的单体成分, 从细胞、分子水平研究这些单体抗纤维作用的确切机制, 将是以后抗肝纤维化研究的主要方向.

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