短链脂肪酸调节肠黏膜屏障缓解炎性肠病新进展

图1 结肠上皮细胞中SCFAs的转运途径模式图. A: 结肠上皮细胞内, SCFAs主要通过H⁺偶联的载体MCT1(solute carrier family 16 member 1, SLC16A1)和MCT4(SLC16A3)通过CD147辅助转移并定位至膜上, 还可以通过Na⁺偶联的载体SMCT1(SLC5A8)进行转运; B: 在结肠上皮细胞中, SCFAs通过GPR41、GPR109a通过细胞膜, 释放炎性因子, 参与到免疫反应中; C: SCFAs通过GPR43通过细胞膜, 释放炎性因子, 参与IECs免疫反应维持肠道屏障的稳态. GPR: G蛋白偶联受体; Butyrate: 丁酸; Propionate: 丙酸; Acetate: 乙酸; Nicotinic acid: 烟酸; H⁺: 氢离子; HCO₃^-: 盐酸氢根离子; Na⁺: 钠离子; Ca²⁺: 钙离子; MCT1: 单羧酸转运蛋白1; MCT4: 单羧酸转运蛋白4; IL-6: 白介素-6; IL-8: 白介素-8; IL-18: 白介素-18; NLRP3: NOD样受体蛋白3炎症小体; AC: 腺苷酸环化酶; cAMP: 环磷酸腺苷; ATP: 腺嘌呤核苷三磷酸; HDAC: 组蛋白去乙酰化酶; PKA: 蛋白激酶A; CREB: 环磷腺苷效应元件结合蛋白; IP3: 三磷酸肌醇; mTOR: 雷帕霉素靶蛋白; GLP-1: 胰高血糖素样肽-1; MAPK: 丝裂原活化蛋白激酶; STAT: 信号传导及转录激活蛋白; sfrp1: 分泌型卷曲相关蛋白-1; dkk3: Wnt信号通路抑制剂Dickkopf-3; socs1: 细胞因子信号抑制因子-1.

图2 SCFAs通过HIF-1α途径抑制肠道炎症反应促进紧密连接蛋白形成机制模式图. A: 在线粒体内, SCFAs通过HDAC抑制的方式, 促进PDK表达, 抑制PDHC, 参与细胞β-氧化中, 抑制氧化呼吸, 形成缺氧环境, 促进细胞核内的HIF通路的稳定性, 有助于细胞自噬; B: 在细胞核内, 低氧环境HIF通路被激活, 自噬蛋白p62的表达增加, NF-κB磷酸化减少, 通过负反馈抑制HIF-1α; 还能调节mTOR/NLRP3通路, TNF-α、IL-6和NLRP3的表达. SCFA: 短链脂肪酸; HDAC: 组蛋白去乙酰化酶; PKC: 蛋白激酶C; PDHC: 丙酮酸脱氢酶复合体; Acetyl-CoA: 乙酰辅酶A; TCA cycle: 三羧酸循环; O₂: 氧气; NADH: 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸; SOD2: 超氧化物歧化酶2; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α; mTOR: 雷帕霉素靶蛋白; NF-κB: 核因子-κB; IL-6: 白介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; NLRP3: NOD样受体蛋白3炎症小体.

图3 丁酸通过AMPK/MLCK/MLC2通路参与ZO-1的重构分子机制. 丁酸通过钙池进入胞内, 参与介导AMPK磷酸化, 抑制MLC2的磷酸化, 促进PKCβ2的磷酸化, p-Cx43水平升高, 参与紧密连接的重组. Butyrate: 丁酸; Ca²⁺: 钙离子; SOCE: 钙池诱导细胞外Ca²⁺内流; CaMKKPβ: 钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶β; AMPK: 腺苷酸活化蛋白激酶; MLCK: 肌球蛋白轻链激酶; MLC2: 肌凝蛋白轻链2; PKCβ2: 蛋白激酶Cβ2; p-Cx43: 磷酸化缝隙连接蛋白43; ZO-1: 胞质紧密粘连蛋白-1.