药物性胆汁淤积发生机制与防治研究进展

表4 主要肝细胞膜药物转运体及其已知药物底物的命名, 定位和功能

名称	缩写	位置	功能	临床相关多态性
牛磺胆酸钠共转运体	NTCP (SLC10A1)	基底外侧膜	从门脉血中摄取结合胆盐的主要载体, 但可转运雌酮-3-硫酸盐和罗舒伐他汀
有机阴离子转运多肽	OATPs (SLCO, 1B1, 1B3, 2B1)	基底外侧膜	有机阴离子广泛的底物载体和其他来自门静脉的两亲性有机溶质, 包括广泛的药物以及不依赖钠摄取胆盐	OATP 1 15变异体(1628 T>G), 与他汀诱发的肌病有关
有机阳离子转运体1	OCT1 (SLC22A1)	基底外侧膜	运输有机阳离子, 例如西咪替丁, 甲福明二甲双胍, 阿昔洛韦和齐多夫定
有机阳离子转运体	OAT2 (SLC22A7)	基底外侧膜	运输诸如对氨基马尿酸盐, 水杨酸盐和前列腺素E2的有机阴离子药物
浓缩平衡核苷转运蛋白	CNT1 CNT2 (SLC28A1和SLC28A2)ENT1 和ENT2 (SLC29A1, SLC29A2)	基底外侧膜	NTS转运核苷和核苷类似物, 如腺苷, 尿苷, 二羟肌苷, 氟尿苷, 5-氟脲嘧啶, 利比韦林等
多重耐药-1P糖蛋白	MDR1 (ABCB1)	小管膜	ATP依赖性地将各种有机阳离子, 异种药物和细胞毒素排泄到胆汁中, 包括环孢菌素, 维拉帕米, 红霉素, 氯丙嗪, 伊维菌素以及柔红霉素和长春新碱等抗癌药物, 心脏糖苷, 人体免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂
多重耐药蛋白-31	MDR3 (ABCB4)	小管膜	介导ATP依赖的磷脂酰胆碱排泄到胆汁(一种翻转酶, 而不是药物转运体); 多态性易导致药物引起的胆汁淤积	杂合子p.1764L突变与利培定肝细胞胆汁淤积症相关. 进行性家族性肝内胆汁淤积症突变与口服避孕药引起的胆汁淤积症
多重耐药相关蛋白(小管多特异性有机阴离子转运体)1	MRP2 (ABCC2)	小管膜	介导ATP依赖的多特异性有机阴离子结合物流入胆汁(如头孢曲松双氯芬酸, 合成雌激素; 普伐他汀, 甲氨蝶呤以及胆红素二葡萄糖醛酸); 通过谷胱甘肽转运促进胆汁不依赖盐的胆汁流动
小管胆盐排出泵1	BSEP (ABCB11)	小管膜	ATP依赖的胆盐转运到胆汁中; 刺激胆汁盐依赖的胆汁流动, 但也能转运紫杉醇和普伐他汀	pV444A单核苷酸多态性与药物性胆汁淤积症的关系更为频繁. 服用氟伐他汀的肝细胞胆汁淤积症患者P.D676Y杂合子突变
乳腺癌耐药蛋白1	BCRP (ABCG2)	小管膜	ATP依赖的抗癌药物(蒽环类, 拓扑替康), 雌激素, 罗伐他汀, 呋喃妥因排入胆汁
多药毒素挤压转运体	MATE1 (SLC47A1)	小管膜	质子梯度介导的阳离子药物如西咪替丁, 普鲁卡因胺的外排
浓缩核苷转运体和平衡核苷转运体	CNT1 and CNT2 (SLC28A1和SLC28A2); ENT1 (SLC29A1)	小管膜	CNTs从胆汁转运至肝细胞; ENTs是双向的. NTS转运核苷和核苷类似物, 如腺苷, 尿苷, 二羟肌苷, 氟尿苷, 5-氟尿嘧啶, 利比韦林等
多重耐药相关蛋白-31	MRP3 (ABCC3)	肝细胞基底膜	ATP依赖的药物葡糖苷的外排, 如吗啡葡糖苷. 胆汁淤积症引起的表达
多重耐药相关蛋白-41	MRP4 (ABCC4)	肝细胞基底膜	ATP依赖的硫酸和胆汁酸流出泵. 胆汁淤积症表达上调

¹这些转运蛋白是三磷酸腺苷结合盒家族的成员. 可以产生胆汁淤积的药物转运体用斜体表示.