临床研究 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2017. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2017-01-08; 25(1): 64-70
在线出版日期: 2017-01-08. doi: 10.11569/wcjd.v25.i1.64
广西人群TGF-β1 rs1800469基因多态性与肝癌易感性的Meta分析
马晓聪, 郑景辉, 唐友明, 荣震, 黎军宏, 张因彪, 郑韦平
马晓聪, 张因彪, 广西中医药大学 广西壮族自治区南宁市 530001
郑景辉, 唐友明, 广西中医药大学附属瑞康医院 广西壮族自治区南宁市 530011
荣震, 黎军宏, 郑韦平, 广西中医药大学第一附属医院 广西壮族自治区南宁市 530023
马晓聪, 医师, 主要从事循证中医药的相关研究.
作者贡献分布: 此课题由唐友明与郑景辉设计; 研究过程及数据分析由荣震、马晓聪、黎军宏、张因彪及郑韦平操作完成; 本论文写作由马晓聪完成; 唐友明审校.
基金项目: 广西科学研究与技术开发计划基金资助项目, No. 桂科攻-1598013-5.
通讯作者: 唐友明, 教授, 530011, 广西壮族自治区南宁市华东路10号, 广西中医药大学附属瑞康医院消化内科. tang530011@163.com
电话: 0771-2188088
收稿日期: 2016-08-30
修回日期: 2016-10-25
接受日期: 2016-11-14
在线出版日期: 2017-01-08

目的

系统评价广西人群转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1) rs1800469(C-509T)基因多态性与肝癌易感性之间的关系.

方法

全面检索PubMed、EMBASE、CNKI、VIP及万方数据库, 搜集关于广西人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与肝癌易感性相关性的研究. 对TGF-β1 rs1800469(C-509T)各基因型比较模型(T vs C、TT vs CC、TC vs CC、TT+TC vs CC、TT vs TC+CC)在病例组及对照组的分布情况进行定量综合分析.

结果

共纳入6篇文献, 共有2202例肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者和2382例健康对照. Meta分析结果显示, 广西人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与肝癌易感性之间具有相关性(TC vs CC: OR = 1.18; 95%CI: 1.03-1.36, P = 0.02).

结论

广西人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与肝癌易感性之间具有相关性, 基因型TC增加广西人群罹患HCC的风险.

关键词: 肝癌; 转化生长因子β1; 基因多态性; 广西人群; Meta分析

核心提要: 目前, 有多项研究报道了广西人群TGF-β1 rs1800469基因多态性与肝癌易感性的关系, 但是他们的研究结果不相一致, 本研究旨在采用Meta分析的方法对相关文献进行系统评价, 以明确广西人群TGF-β1 rs1800469多态性与肝癌易感性的关系.
引文著录: 马晓聪, 郑景辉, 唐友明, 荣震, 黎军宏, 张因彪, 郑韦平. 广西人群TGF-β1 rs1800469基因多态性与肝癌易感性的Meta分析. 世界华人消化杂志 2017; 25(1): 64-70
Association between TGF-β1 rs1800469 polymorphism and susceptibility to hepatocellular carcinoma in Chinese Guangxi populations: A meta-analysis
Xiao-Cong Ma, Jing-Hui Zheng, You-Ming Tang, Zhen Rong, Jun-Hong Li, Yin-Biao Zhang, Wei-Ping Zheng
Xiao-Cong Ma, Yin-Biao Zhang, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Jing-Hui Zheng, You-Ming Tang, Rui Kang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Zhen Rong, Jun-Hong Li, Wei-Ping Zheng, the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530023, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: Science Research and Technology Development Program of Guangxi, No. 1598013-5.
Correspondence to: You-Ming Tang, Professor, Department of Gastroenterology, Rui Kang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, 10 Huadong Road, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. tang530011@163.com
Received: August 30, 2016
Revised: October 25, 2016
Accepted: November 14, 2016
Published online: January 8, 2017

AIM

To systematically evaluate the association between the transforming growth factor-β1 (TGF-β1) rs1800469 (C-509T) polymorphism and susceptibility to hepatocellular carcinoma in Chinese Guangxi populations.

METHODS

An electronic search of PubMed, EMBASE, CNKI, Weipu, and Wanfang database for relevant articles was conducted. The difference of TGF-β1 rs1800469 (C-509T) genotypes (T vs C, TT vs CC, TC vs CC, TT+TC vs CC, and TT vs TC+CC) between cases and controls was analyzed through meta-analysis.

RESULTS

A total of six studies involving 2202 cases and 2382 controls were finally included. There was evidence of association between TGF-β1 rs1800469 (C-509T) polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in Guangxi populations (TC vs CC: OR = 1.18; 95%CI: 1.03-1.36, P = 0.02).

CONCLUSION

Our meta-analysis suggested that the TGF-β1 rs1800469 (C-509T) polymorphism is more likely to be associated with hepatocellular carcinoma risk in Guangxi populations, and TGF-β1 rs1800469 (C-509T) TC genotype increases the susceptibility to hepatocellular carcinoma in Guangxi populations.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Transforming growth factor-β1; Polymorphism; Guangxi Chinese population; Meta-analysis
0 引言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全球所有癌症发病率中位居第6位同时死亡率位列第3位, 且全球HCC的发病率仍在增加[1-3]. 乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、饮酒、黄曲霉素、地理分布、环境风险和一些遗传基因等几个重要的危险因素已被证实为HCC的高发因素[4,5]. 遗传和HCC之间的关联已被证实为HCC的分子发病机制. 一些基因的突变已被证明增加HCC患病的风险, 如COX-2、LAPTM4B、ERCC1、转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)[6-9]. TGF-β是一种多功能细胞因子, 其作用包括多种细胞正常生长的调控、血管生成的调控、免疫抑制及肿瘤的发展, TGF-β家族由三种亚型构成TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[10,11]. TGF-β1基因位于19q13.2上, 由7个外显子和6个内含子. 目前, 已发现该基因有十多个突变点, 与疾病密切相关的有7个, rs1800469(C-509T)作为其中一个重要突变点. TGF-β1参与慢性肝病的炎症变化、纤维化、肝硬化及HCC等各个环节的调控[12]. 广西壮族自治区是中国HCC患病率及死亡率较高的自治区之一[13]. 近年来, 大量研究[14-19]报道广西壮族自治区TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC易感性之间的关系, 但是研究结果不相一致. 张慧[20]、李敏惠等[21]和谭静等[22]对TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与癌症的关系曾进行Meta分析, 但大部分是针对胃癌、结直肠癌、IgA肾病等, 针对HCC高发病地区的较少. 因此, 本研究采用Meta分析的方法对目前相关研究进行合并分析, 以期得到广西人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC易感性之间更为可靠的结论.

1 材料和方法
1.1 材料

以"广西"、"肝癌"、"TGF-β1"、"rs1800469"、"C-509T"、"多态性"等为主题词检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方等数据库; 以"guang xi"、"hepatocellular cancer"、"liver cancer"、"hepatoma"、"TGF-β1"、"rs1800469"、"C-509T"、"mutation"、"polymorphism"等为主题词检索PubMed、EMASE等数据库, 所有文献检索从各数据库建库到2016-7-30.

1.2 方法

1.2.1 文献纳入: (1)文献探讨了广西人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC易感性之间的关系; (2)研究对象为人类的临床对照研究; (3)文献中数据完整, 能够完整提取病例组与对照组TGF-β1 rs1800469(C-509T)各基因型的分布频数, 可供计算比值比(odds ratio, OR)和95%可信区间(95% confidence interval, 95%CI).

1.2.2 排除标准: (1)文献未探讨TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与广西人群HCC易感性之间的关联; (2)综述、摘要、其他类似Meta分析; (3)非病例对照研究; (4)文献数据不能完整; (5)对于重复发表、不同数据库重复收录情况, 选用近期发表和数据完整的文献.

1.2.3 数据资料提取: 由两位评价员独立对文献数据资料提取, 意见不一致由第3位评价员协助解决. 资料提取内容包括: 纳入文献第一作者、文献发表年份、各文献病例组和对照组的样本量、各病例组和对照组的基因型分布频数及对照组Hardy-Weinberg平衡检验值.

统计学处理 采用StataSE12.0进行发表偏倚性评估. 首先对各纳入研究中对照组基因型分布进行H-W遗传平衡检验, 计算各组的χ2值, 以P<0.05为不符合H-W遗传平衡[23]; 采用Q检验和I2检验评估各项研究之间的异质性[24], 若PQ>0.10且I2<50%, 表明各项研究之间不存在异质性, 用固定效应模型进行数据合并分析[25]; 反之则使用随机效应模型[26]; Meta分析结果的敏感性分析采用依次剔除单个研究, 重新合并效应量, 再判断结果的可靠性; 发表偏倚性采用Begg检验、Egger检验量化检测, 若P<0.05为存在发表偏倚性[27,28]; 采用RevMan5.2对资料进行定量综合分析并绘制森林图, 定量合成各项研究的OR及95%CI, 并对合并OR值进行Z检验, 以P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果
2.1 纳入研究的基本情况

初检文献共计32篇, 其中中国知网14篇、万方数据库7篇、维普数据库0篇、PubMed数据库6篇、EMBASE数据库4篇. 经过查阅摘要及全文后, 初步纳入文献11篇, 对文献进一步阅读, 排除中英文重复发表2篇, 无对照组1篇, 与作者硕士论文重复2篇, 共计纳入研究6篇[14-19], 其中中文文献4篇, 外文文献2篇, 包括2202例HCC患者和2382例对照者. 文献筛选流程如图1, 纳入研究的基本特征如表1.

表1 纳入文献基本特征 (n).
纳入研究样本量(病例组/对照组)病例组
对照组
HWE(P值)
TTTCCCTCTTTCCCTC
Wan等[14]2015214/21410188252901387297452411870.249
Yang等[15]2012772/85210936030357896611838435062010840.440
杨艳等[16]2011608/61287285236459757842772514457790.587
秦佳宁[17]2009392/47514719748491293201213616153350.697
覃玲等[18]2012114/11454491115771514518147810.139
韦忠恒等[19]2012102/10226571910995165341851350.865
TT: TT(纯合子)基因型; TC: TC(杂合子)基因型; CC: CC(纯合子)基因型; T: T等位基因; C: C等位基因. HWE: Hardy-Weinberg平衡检验.
图1
图1 文献筛选流程.
表2 TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与广西人群HCC易感性Meta分析结果 (n = 6).
基因模型合并模型OR(95%CI)P值(Z检验)
T vs C随机效应模型1.18(0.98-1.42)0.07
TT vs CC随机效应模型1.43(1.01-2.02)0.05
TC vs CC固定效应模型1.18(1.03-1.36)0.02
TT+TC vs CC随机效应模型1.47(1.04-2.09)0.17
TT vs TC+CC随机效应模型1.12(0.86-1.46)0.41
TT: TT(纯合子)基因型; TC: TC(杂合子)基因型; CC: CC(纯合子)基因型; T: T等位基因; C: C等位基因.
2.2 Meta分析结果

本研究分析了T vs C 、TT vs CC、TC vs CC、TT+TC vs CC、TT vs TC+CC等基因模型与广西人群HCC易感性的关系, 分析结果所示: TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与广西人群HCC易感性具有相关性(TC vs CC: OR = 1.18; 95%CI: 1.03-1.36, P = 0.02)(表2, 图2).

图2
图2 TC vs CC的Meta分析森林图. TT: TT(纯合子)基因型; CC: CC(纯合子)基因型.
2.3 敏感性分析

为评估研究结果的可靠性, 对本次Meta分析进行敏感性分析, 结果发现本次Meta分析结果不稳定: 在TC vs CC的比较模型中, Wan等[14]、韦忠恒等[19]的研究对合并效应量有影响, 依次剔除Wan等[14]、韦忠恒等[19]的研究后, 合并OR值由1.18(95%CI: 1.03-1.36, P = 0.02)分别变为1.16(95%CI: 1.00-1.33, P = 0.05)、1.14(95%CI: 0.99-1.32, P = 0.07); 在T vs C的比较模型中, 秦佳宁[17]的研究对合并效应量有影响, 剔除秦佳宁[17]的研究后, 合并OR值由1.18(95%CI: 0.98-1.42, P = 0.07)变为1.26(95%CI: 1.12-1.56, P = 0.03); 在TT vs CC的比较模型中, 秦佳宁[17]的研究对合并效应量有影响, 剔除秦佳宁[17]的研究后, 合并OR值由1.43(95%CI: 1.01-2.02, P = 0.05)变为1.60(95%CI: 1.06-2.42, P = 0.03); 而在TT+TC vs CC的比较模型中, 杨艳等[16]的研究对合并效应量有影响, 剔除杨艳[16]的研究后, 合并OR值由1.28(95%CI: 0.90-1.83, P = 0.17)变为1.47(95%CI: 1.04-2.09, P = 0.03).

2.4 发表偏倚性分析

为评估纳入文献发表的偏倚性, 本研究采用Begg漏斗图及Egger线性回归分析(未将图形纳入本研究中)(表3), 结果表明在TC vs CC的比较模型中, 其Egger线性回归P<0.05, 表明纳入文献存在一定的偏倚性, 其余比较模型Begg漏斗图及Egger线性回归分析均P>0.05.

表3 Begg漏斗图及Egger线性回归偏倚性检测结果 (n = 6).
基因模型BeggEgger
T vs C0.4520.077
TT vs CC0.7070.056
TC vs CC0.0600.005
TT+TC vs CC0.0910.127
TT vs TC+CC1.0000.672
TT: TT(纯合子)基因型; TC: TC(杂合子)基因型; CC: CC(纯合子)基因型; T: T等位基因; C: C等位基因.
3 讨论

HCC的发生涉及多种因素、多环节的复杂病病理过程, 其中部分细胞因子在肝癌的发病中发挥重要作用[29]. TGF-β1作为细胞生长、分化的重要调控细胞因子, 他的异常表达与大量实体肿瘤如HCC、肺癌、结肠癌等相关[30-33]. 而rs1800469(C-509T)作为TGF-β1基因一个重要突变点与HCC的发病也有密切相关, Qi等[34]对中国汉族人群TGF-β1基因与HCC的研究中表明, 对于rs1800469(C-509T)这一突变点而言, 与携带TT基因型的人群比较, 携带CC基因型的人群有较高的患HCC趋势.

近年来多项研究报道了广西人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC易感性之间的相关性. Wan等[14]、韦忠恒等[19]通过对HCC患者和健康对照人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)位点基因多态性, 结果表明TGF-β1 rs1800469(C-509T)位点增加HCC的患病风险. 而秦佳宁等[17]、杨艳等[16]研究发现, TGF-β1基因rs1800469(C-509T)位点多态性与患HCC风险无明显关联性. 因此本研究采用Meta分析方法定量综合分析, 以期得到更为可靠的结论.

本研究分析了广西人群人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC的易感性, 共纳入6篇文献, 其中4篇中文, 2篇外文, 包括2202例HCC患者和2382例对照者. Meta分析结果显示, 携带TC基因型患HCC的危险性是携带CC基因型的1.18倍(OR = 1.18, 95%CI: 1.03-1.36, P = 0.02). Meta分析结果表明, 广西人群人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC的发病具有相关性, 携带TC基因型患HCC的风险较高, 提示可将TGF-β1 rs1800469(C-509T)作为HCC易感基因位点, 可以作为HCC的早期诊断的参考.

本次Meta分析尚存在一定的不足, 首先在进行基因模型比较时, 存在一定的异质性, 而在敏感性分析时发现, 部分基因模型比较中合并OR值不稳定, 在一定程度上影响了本研究结果的可靠性; 其次, 由于广西人群癌症的高发病率, 而且广西以壮族聚居人群为多, 本研究纳入的文献多是关于广西人群的研究, 纳入文献中没有对民族进行限定, 由于不同民族具有不同的遗传背景, 这在一定程度上对本研究结果造成局限性; 再次, 本研究纳入文献数量及样本含量均较少; 最后, 本研究未考虑的基因与基因以及基因与环境的交互作用的影响.

总之, 本研究发现TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC易感性之间具有相关性, 由于目前存在的局限性, 仍需要开展大量的、多中心的、同质性较好的病例对照研究, 将大量的研究结果纳入Meta分析中, 对广西人群人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与HCC发病风险做出更加合理、可靠的结论.

评论
背景资料

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全球所有癌症死亡率位列第3位, 广西壮族自治区是中国HCC患病率及死亡率较高的地区, 其病因与发病机制尚不明确, 目前认为乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、饮酒、黄曲霉素、环境因素与HCC密切相关. 此外, 遗传因素和HCC易感性之间有密切的关系, 寻找广西人群HCC相关的遗传位点对当地肝癌的防治具有重要意义.

研发前沿

转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)基因作为TGF-β家族的一种亚型, 位于19q13.2上, 由7个外显子和6个内含子. 目前, 已发现该基因有7个突变点与疾病密切相关, rs1800469(C-509T)作为其中一个重要突变点被报道和癌症的易感性有关, 其中包括HCC, 有关广西人群不同研究的结果尚存在差异.

相关报道

张慧、李敏惠和谭晶等对TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与癌症的关系曾进行Meta分析, 但大部分是针对胃癌、结直肠癌、IgA肾病等, 针对HCC高发病地区的较少.

创新盘点

目前关于广西壮族自治区肝癌高发地区TGF-β1 rs1800469(C-509T)多态性与HCC易感性的单个研究结果不尽一致, 且相关Meta分析鲜有报道, 且存在纳入文献较少, 纳入基因不全面的缺点. 本文广泛搜集相关文献, 更加全面准确的评价广西壮族自治区人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)多态性与HCC的易感性之间的关系.

应用要点

本研究采用Meta分析的方法综合评价广西壮族自治区人群TGF-β1 rs1800469(C-509T)多态性与HCC易感性, 发现TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与肝癌易感性之间具有相关性, 基因型TC增加广西人群罹患HCC的风险.

名词解释

TGF-β1 rs1800469(C-509T)基因多态性与肝癌: 目前认为TGF-β1基因位于19q13.2上, 由7个外显子和6个内含子. 目前, 已发现该基因有十多个突变点, 与疾病密切其中rs1800469(C-509T)作为其中一个重要突变点, 该位点-C/T基因型被报道与HCC的易感性相关联.

同行评议者

丁惠国, 教授, 首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化科; 刘树业, 主任技师, 天津市第三中心医院医学检验中心; 肖恩华, 教授, 中南大学湘雅二医院放射教研室

同行评价

本文对广西人群TGF-β1 rs1800469基因多态性与肝癌易感性的关系进行了Meta分析. 题目清晰明了, 摘要明确, 研究背景较深入, 统计学方法合理. 本文讨论部分条理分明, 有一定的科学价值和创新性, 对临床工作和研究有较好的指导作用.

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 广西壮族自治区

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B, B, B

C级 (良好): 0

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:闫晋利 电编:李瑞芳

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