内镜下套扎序贯硬化治疗食管静脉曲张的荟萃分析

摘要

目的: 对内镜下套扎序贯硬化(EVLS)治疗食管静脉曲张的疗效进行系统评价.

方法: 通过PubMed、维普和中国生物医学文献数据库检索1997-01/2007-12发表的有关内镜下EVLS治疗食管静脉曲张随机对照临床试验的相关文献. 由2名评价员独立对纳入文献进行质量评价和数据提取, 并使用RevMan4.2软件进行Meta分析.

结果: 按照纳入标准, 有11项前瞻性随机对照临床试验纳入. EVLS组和内镜下套扎(EVL)组对食管静脉曲张疗效的比较结果显示: EVLS组食管静脉曲张复发率低于EVL组(RR = 0.37, 95% CI: 0.25-0.55, P<0.01); 食管静脉曲张消失率高于EVL组(RR = 1.14, 95% CI: 1.05-1.23, P = 0.001); 而在再出血率、并发症发生率和死亡率方面, 两组无统计学差异. EVLS组与内镜下硬化(EVS)组疗效的比较结果显示: EVLS组并发症发生率低于EVS组(RR = 0.49, 95% CI: 0.31-0.75, P = 0.001); 食管静脉曲张消失率高于EVS组(RR = 1.12, 95% CI: 1.04-1.20, P = 0.004); 而在食管静脉曲张复发率、再出血率和死亡率方面, 两组无统计学差异.

结论: EVLS在治疗食管静脉曲张方面较EVL或EVS更有优势, 既保证了一定的疗效, 又避免了高的并发症发生率, 值得进一步推广.

关键词: 食管静脉曲张; 肝硬化; 套扎序贯硬化治疗; 荟萃分析

A meta-analysis of endoscopic sequential ligation plus sclerotherapy for treatment of esophageal varices

Bai-Qing Wang, Wen-Tian Liu, Bang-Mao Wang

Bai-Qing Wang, Wen-Tian Liu, Bang-Mao Wang, Department of Gastroenterology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China

Correspondence to: Bai-Qing Wang, Department of Gastroenterology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China. wbq01151139@sina.com

Received: August 26, 2008
Revised: October 4, 2008
Accepted: October 7, 2008
Published online: October 28, 2008

Abstract

AIM: To evaluate the therapeutic efficacy of endoscopic sequential ligation plus sclerotherapy(EVLS) for esophageal varices (EV).

METHODS: Relevant research articles about randomized controlled trials of sequential endoscopic ligation plus sclerotherapy for esophageal varices from Januray 1997 to December 2007 were retrieved from PubMed, Vip database and China Biological Medicine Disk.Two reviewers independently evaluated the quality of the included articles and abstracted the data. A meta-analysis was conducted using RevMan 4.2 software.

RESULTS: According to the enrollment criteria, eleven prospective, randomized controlled clinica1 trials were finally selected. Comparison between EVLS and EVL showed a significant decrease in recurrence rate of EV (RR = 0.37, 95% CI: 0.25-0.55, P< 0.01) and a significant higher disappearance rate of EV (RR = 1.14, 95% CI: 1.05-1.23, P = 0.001) in EVLS group, wheras, no significant difference was seen in the risks of esophageal varices rebleeding, complications and mortality. Comparison between EVLS and EVS showed a significant reduction in complication incidence (RR = 0.49, 95% CI: 0.31-0.75, P = 0.001) and a higher disappearance rate of EV (RR = 1.12, 95% CI: 1.04-1.20, P = 0. 004) in EVLS group, wheras, no significant difference was seen in the risk of esophageal varices rebleeding, recurrence of EV or mortality.

CONCLUSION: Endoscopic sequential ligation plus sclerotherapy with better efficacy and lower complication incidence should be recommended for patients with esophageal varices.

Key Words: Esophageal varices; Cirrhosis; Ligation; Sclerotherapy; Meta-analysis

0 引言

食管静脉曲张破裂出血是门静脉高压症患者常见的并发症和死亡的主要原因之一. 内镜下硬化疗法(endoscopic variceal sclerotherapy, EVS)和内镜下套扎疗法(endoscopic variceal ligation, EVL)是治疗食管静脉曲张的主要方法. 但各有优缺点: 单纯使用EVL治疗, 食管静脉曲张复发率高; 单纯多次EVS治疗, 并发症发生率高[1]. 近年来众多学者对套扎联合硬化治疗食管静脉曲张方面进行了深入的研究, 但其实验设计、方法及疗效各家报道不一. 本文通过对近年来有关内镜下套扎序贯硬化治疗(endoscopic sequential variceal ligation plus sclerotherapy, EVLS)食管静脉曲张的随机对照临床研究进行荟萃分析, 以评价套扎序贯硬化治疗食管静脉曲张的效果.

1 材料和方法

1.1 材料

纳入文献均满足: (1)为前瞻性随机对照临床资料; (2)干预措施: 为套扎序贯硬化治疗与单一套扎或硬化治疗比较, 其中套扎序贯硬化治疗是指先套扎, 后硬化序贯治疗; (3)研究对象均为临床证实的食管静脉曲张, 既往有出血史或近期有活动性出血的患者; (4)平均随访时间≥7 mo.

1.2 方法

1.2.1 文献检索方法: 查阅1997-01/2007-12发表的有关EVLS治疗食管静脉曲张的随机对照临床试验的文章. 包括检索PubMed, 以"sclerotherapy and ligation"为检索词; 检索维普数据库和中国期刊全文数据库, 以"套扎/结扎AND硬化"为检索词. 查阅所有检出论文的参考文献作为补充.

1.2.2 入选文献评阅: 2名研究者独立进行文献质量评价并按设计好的表格提取资料, 如遇分歧, 经讨论解决, 必要时由第3名研究人员协助解决. 纳入研究的方法学质量评价采用Jadad评分[2].

1.2.3 研究分组: 根据研究目的分为两组. 一组为EVLS与EVL的疗效比较，另一组为EVLS与EVS的疗效比较. 并分别对组内的各项疗效指标进行荟萃分析.

1.2.4 疗效判定指标: (1)食管静脉曲张复发: 静脉曲张消除后, 内镜下再次发现静脉曲张; (2)上消化道再出血: 出血停止72 h以上, 又出现出血, 并出现下列指标之一: 再次呕血; 胃管内抽出血性液体; 内镜下见活动性出血; 临床出现休克表现; 24 h内血红蛋白下降>20 g/L; (3)并发症: 内镜治疗导致的任何需要处理、补充治疗或延长住院时间的病情变化, 包括发热、严重吞咽困难、食管狭窄、食管溃疡出血、持续性胸骨疼痛等; (4)死亡数: 治疗后死亡的例数; (5)食管静脉曲张消失: 内镜治疗后静脉曲张完全消失或缩小到无法内镜治疗.

统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2进行Meta分析. 采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(95% CI)作为疗效分析的统计量. 各研究组间的异质性采用χ²检验, P>0.1时, 可认为各研究组间具有同质性, 采用固定效应模型合并结果; 若P<0.1, 则认为各研究组间存在异质性, 分析其异质性来源. 在排除研究质量, 干预措施等方面存在的异同后, 采用随机效应模型进行合并分析, 并谨慎解释研究结果. 考虑到本研究仅收集了发表的文献, 因此我们用失效安全数来估计发表偏倚对结果的影响. 失效安全数(Nfs) = (∑Z/1.64)2-k, (其中k为研究个数, Z为各独立研究的Z值), 即在P = 0.05水平, 最少需要多少篇阴性结果的研究才能使本研究结果发生逆转, 其值越大说明发表偏倚的影响越小.

2 结果

共检索到相关文章11篇随机对照临床试验纳入本研究, 通过检索PubMed获得6篇, 维普数据库和中国期刊全文数据库获得5篇. 其中6篇文献Jadad评分≥3分, 属于高质量文章. χ²检验显示各研究组间均无异质性, 故均选用固定效应模型进行Meta分析. 11篇随机对照临床试验中, EVLS与EVL的疗效比较4篇[3,6-8], EVLS与EVS的疗效比较2篇[4,9], EVLS与EVL和EVS的疗效比较5篇[1,5,10-12]. 文献特征见表1.

表1 纳入研究的文献特征.

第一作者	干预措施	例数(n )	年龄(年)	性别比(男/女)	Child-pough分级(A/B/C)	静脉曲张程度(轻/中/重)
Cheng et al[3]	EVL	2	52.7±10.2	30/20	14/17/11	8/21/13
	EVLS	44	55.2±19.8	29/15	18/14/12	11/23/10
Garg et al[4]	EVS	34	N	24/10	9/19/2	0/16/18
	EVLS	35	N	31/4	11/17/1	0/9/26
Masumoto et al [5]	EVS	18	63±10	13/5	N	0/15/3
	EVL	20	60±7	14/6	N	0/16/4
	EVLS	21	60±9	13/8	N	0/17/4
Lo et al[6]	EVL	35	54±12	32/3	10/18/7	0/15/20
	EVLS	37	56±11	33/4	12/17/8	0/14/23
Umehara et al[7]	EVL	21	38.8±12.3	19/6	N	0/10/15
	EVLS	23	38.8±12.3	17/8	N	0/6/19
Bhargava et al[8]	EVL	25	58.6±9.7	N	10/11/14	0/16/9
	EVLS	25	58.7±8.5	N	7/13/6	0/18/8
蔺武 et al[9]	EVS	50	50.2±12.6	36/14	38/12/0	0/0/50
	EVLS	40	45.1±11.2	32/8	36/6/0	0/0/40
王红 et al[10]	EVS	39	54.3±10.3	32/7	12/17/10	8/10/21
	EVL	35	53.1±9.2	25/10	8/10/17	3/12/20
	EVLS	32	52.8±9.5	20/12	10/13/9	5/12/15
李炳庆 et al[11]	EVS	32	44±9	N	10/14/8	6/11/15
	EVL	22	42±6	N	8/12/2	5/10/7
	EVLS	25	43±7	N	8/11/6	5/8/12
朱萱 et al[1]	EVS	38	47.7±9.5	29/9	12/19/7	0/10/26
	EVL	40	50.5±10.0	36/4	16/18/6	0/10/30
	EVLS	26	47.6±10.3	19/7	9/12/5	0/8/18
曾素琴 et al[12]	EVS	38	42.7±9.2	31/7	8/10/20	0/0/46
	EVL	46	41.6±9.3	33/13	4/16/26	0/0/38
	EVLS	36	43.5±9.4	23/13	6/13/17	0/0/36

EVS: 内镜硬化组; EVL: 内镜套扎组; EVLS: 内镜套扎序贯硬化组; N: 未报道.

2.1 EVLS与EVL疗效比较

2.1.1 食管静脉曲张复发率: 5篇[1,3,6-7,12]比较了食管静脉曲张复发率. 分析结果表明两组间差异有统计学意义(RR = 0.37, 95% CI: 0.25-0.55, P<0.01), 即EVLS食管静脉曲张复发率低于EVL(图1).

图1 EVLS组与EVL组在食管静脉曲张复发率方面的比较

2.1.2 食管静脉曲张消失率: 8篇[1,3,5,7-8,10-12]比较了食管静脉曲张消失率. 分析结果表明两组间差异有统计学意义(RR = 1.14, 95% CI: 1.05-1.23, P = 0. 001), 即EVLS食管静脉曲张消失率高于EVL(图2).|

图2 EVLS组与EVL组在食管静脉曲张消失率方面的比较

2.1.3 再出血率: 6篇[1,3,6,8,10,12]比较了再出血率. 分析结果表明两组间差异无统计学意义(RR = 0.68, 95% CI: 0.42-1.10,P = 0.12), 即两种治疗方法的上消化道再出血率无差别(表2).

表2 EVLS组与EVL组各项治疗指标的合并相对危险度 (RR).

研究指标	合并研究个数	RR	95% CI	Z值	P值
再出血率	6	0.68	(0.42-1.10)	1.57	0.12
并发症发生率	7	1.37	(0.76-2.47)	1.03	0.30
死亡率	5	0.80	(0.49-1.29)	0.92	0.36

2.1.4 并发症发生率: 7篇[3,5,7,8,10-12]比较了并发症发生率.分析结果表明两组间差异无统计学意义(RR = 1.37, 95% CI: 0.76-2.47, P = 0.30), 即两种治疗方法的并发症发生率无差别(表2).

2.1.5 死亡率: 5篇[3,6-8,10]比较了死亡率. 分析结果表明两组间差异无统计学意义(RR = 0.80, 95% CI: 0.49-1.29, P = 0.36), 即两种治疗方法并发症发生率无差别(表2).

2.2 EVLS与EVS疗效比较

2.2.1 食管静脉曲张复发率: 3篇[1,9,12]比较了食管静脉曲张复发率. 分析结果表明两组间差异无统计学意义(RR = 0.62, 95% CI: 0.25-1.55, P = 0.31), 即两种治疗方法的食管静脉曲张复发率无差别(表3).

表3 EVLS组与EVS组各项治疗指标的合并相对危险度 (RR).

研究指标	合并研究个数	RR	95% CI	Z值	P值
再出血率	5	0.61	(0.32-1.16)	1.15	0.13
静脉曲张复发率	2	0.62	(0.25-1.55)	1.02	0.31
死亡率	3	1.37	(0.50-3.75)	0.62	0.53

2.2.2 食管静脉曲张消失率: 7篇[1,4,5,9-12]比较了食管静脉曲张消失率. 分析结果表明两组间差异有统计学意义(RR = 1.12, 95% CI: 1.04-1.20, P = 0.004), 即EVLS食管静脉曲张消失率高于EVS(图3).

图3 EVLS组与EVS组在食管静脉曲张消失率方面的比较

2.2.3 再出血率: 5篇[1,5,9-10,12]比较了再出血率.分析结果显示两组间差异无统计学意义(RR = 0.61, 95% CI: 0.32-1.16, P= 0.13), 即两种治疗方法的上消化道再出血率无差别(表3).

2.2.4 并发症发生率: 6篇[4,5,9-12]比较了并发症发生率. 分析结果表明两组间差异有统计学意义(RR = 0.49, 95% CI: 0.31-0.75, P = 0.001), 即EVLS并发症发生率低于EVS(图4).

图4 EVLS组与EVS组在并发症发生率方面的比较

2.2.5 死亡率: 3篇[4,9,10]比较了死亡率. 分析结果表明两组间差异无统计学意义(RR = 1.37, 95% CI: 0.50-3.75, P = 0.53), 即两种治疗方法并发症发生率无差别(表3).

2.3 敏感度分析

改用随机效应模型对数据进行分析, 均未见Meta分析结果逆转. 说明本研究结论具有一定的可靠性.

2.4 偏倚分析

由于本研究收录的仅仅是发表的文献, 可能存在发表偏倚. 因此, 我们引用了失效安全数对合并相对危险度有显著性差异的指标进行检验. EVLS和EVL食管静脉曲张复发率的失安全系数为70; EVLS与EVS并发症发生率的失安全系数为49, 远高于纳入的文献数, 因此本研究的结论具有一定的可靠性.

3 讨论

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化患者最常见的并发症和死亡原因, 因此BavenoⅢ共识推荐对有高度出血危险的中重度食管静脉曲张均应积极进行原发性预防性治疗[13]. 内镜下套扎疗法和硬化疗法是目前安全有效的治疗方法, 但各有缺点: 单纯使用EVL治疗, 食管静脉曲张复发率高; 单纯多次EVS, 并发症发生率高. 近年来, 国内外学者对联用EVL+EVS治疗食管静脉曲张进行了大量的研究. 联合治疗可以发挥EVL和EVS各自的优势: EVL能使严重曲张、管腔粗大的血管迅速闭塞, 同时为硬化剂发挥作用创造有利条件, 但EVL的作用仅限于套扎点的局部. 而EVS可使硬化剂在曲张静脉内和食管壁静脉交通支内流动, 在较大范围内发挥作用, 从而提高疗效[14]. 根据实验设计、方法的不同, 一般可分为同步联合治疗与非同步联合治疗. 某些荟萃分析已证实, 同步联用EVL+EVS治疗并不优于单独EVL治疗. 两者在食管静脉曲张根除率、再出血率、死亡率之间并无差别, 而并发症发生率EVL+EVS高于EVL[15]. 因此, 本文主要探讨了非同步联合治疗中的套扎序贯硬化治疗食管静脉曲张的疗效.

本文检索的相关文献经荟萃分析显示: EVLS与EVL比较: 食管静脉曲张复发率的合并相对危险度为0.37, 食管静脉曲张消失率的合并相对危险度为1.14, 两组均有统计学差异; 而在再出血率、并发症发生率和死亡率方面, 两组均无统计学差异. 因此, 可以认为在治疗食管静脉曲张方面, EVLS较EVL更具优势(EVLS食管静脉曲张消失率高于EVL, 复发率低于EVL). EVLS与EVS比较: 并发症的合并相对危险度为0.49; 食管静脉曲张消失的合并相对危险度为1.12, 两组均有统计学差异. 而在食管静脉曲张复发率、再出血率和死亡率方面, 两组均无统计学差异. 因此, 可以认为在治疗食管静脉曲张方面, EVLS较EVS更具优势(EVLS并发症发生率低于EVS, 食管静脉曲张消失率高于EVS). 某些荟萃分析已证实, 同步联用EVL+EVS治疗并不优于单独EVL治疗. 因此, 也可以认为, 在治疗食管静脉曲张方面, EVLS较同步联用EVL+EVS更具优势.

总之, EVLS食管静脉曲张消失率较EVL高, 复发率较EVL低, 并发症发生率较EVS低, 而在预防再出血、死亡率方面均无差异. 因此, 可以认为, 在治疗食管静脉曲张方面, EVLS与EVL或EVS相比更具优势. 既保证了一定的疗效, 又避免了高的并发症发生率, 值得进一步推广.

评论

背景资料

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门脉高压症患者常见的死亡原因. 内镜下套扎和硬化是治疗食管静脉曲张的主要方法, 但单一应用各有优缺点. 近年来国内外对EVS与EVL联合治疗食管静脉曲张进行了有益的探索, 但疗效报道不一.

同行评议者

樊晓明, 主任医师, 复旦大学附属金山医院消化科.

研发前沿

在食管静脉曲张的内镜治疗中, 如何既提高疗效又减少并发症发生率是一个难题. 研究提示内镜下套扎序贯硬化治疗是一个较理想的方案. 但对于套扎的最佳次数、套扎与首次硬化的最佳间隔时间、硬化剂的最佳剂量还需要进一步的临床试验来确定.

相关报道

Masumoto et al对内镜下套扎序贯硬化治疗、单一套扎、硬化治疗食管静脉曲张的疗效进行了研究, 结果显示内镜下套扎序贯硬化治疗较单一套扎、硬化治疗更有优势.

创新盘点

运用Meta分析的方法对内镜下套扎序贯硬化治疗与单一套扎或硬化治疗食管静脉曲张的疗效进行分析.

应用要点

荟萃分析的结果为食管静脉曲张的内镜治疗提供了客观依据, 提示内镜下套扎序贯硬化治疗食管静脉曲张是一个较理想的方法.

同行评价

本文对内镜下套扎序贯硬化治疗食管静脉曲张的疗效进行了系统评价, 对所纳入论文的质量进行评估并进行了敏感度和偏倚分析，结果有一定的可靠性, 对临床工作具有参考价值.

备注

编辑:史景红 电编:吴鹏朕

参考文献

1.	朱 萱, 梅 瑞平, 刘 志坚, 李 弼民, 徐 萍, 喻 国花. 内镜序贯治疗食管静脉曲张出血的临床研究. 中国内镜杂志. 2006;12:702-705, 709.  [PubMed]  [DOI]

2.	Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17:1-12.  [PubMed]  [DOI]

3.	Cheng YS, Pan S, Lien GS, Suk FM, Wu MS, Chen JN, Chen SH. Adjuvant sclerotherapy after ligation for the treatment of esophageal varices: a prospective, randomized long-term study. Gastrointest Endosc. 2001;53:566-571.  [PubMed]  [DOI]

4.	Garg PK, Joshi YK, Tandon RK. Comparison of endoscopic variceal sclerotherapy with sequential endoscopic band ligation plus low-dose sclerotherapy for secondary prophylaxis of variceal hemorrhage: a prospective randomized study. Gastrointest Endosc. 1999;50:369-373.  [PubMed]  [DOI]

5.	Masumoto H, Toyonaga A, Oho K, Iwao T, Tanikawa K. Ligation plus low-volume sclerotherapy for high-risk esophageal varices: comparisons with ligation therapy or sclerotherapy alone. J Gastroenterol. 1998;33:1-5.  [PubMed]  [DOI]

6.	Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Lin CK, Huang JS, Hsu PI, Huang HC, Chiang HT. The additive effect of sclerotherapy to patients receiving repeated endoscopic variceal ligation: a prospective, randomized trial. Hepatology. 1998;28:391-395.  [PubMed]  [DOI]

7.	Umehara M, Onda M, Tajiri T, Toba M, Yoshida H, Yamashita K. Sclerotherapy plus ligation versus ligation for the treatment of esophageal varices: a prospective randomized study. Gastrointest Endosc. 1999;50:7-12.  [PubMed]  [DOI]

8.	Bhargava DK, Pokharna R. Endoscopic variceal ligation versus endoscopic variceal ligation and endoscopic sclerotherapy: a prospective randomized study. Am J Gastroenterol. 1997;92:950-953.  [PubMed]  [DOI]

9.	蔺 武, 刘 心娟, 姜 国俊, 魏 南, 芦 月霞, 郭 晶, 程 留芳. EVS、EVS+EVL续贯EVS和EVL续贯EVS治疗食管静脉曲张的 疗效比较. 世界华人消化杂志. 2007;15:1020-1023.  [PubMed]  [DOI]

10.	王 红, 聂 玉强, 吴 惠生, 李 瑜元, 佘 庆珠. 食管静脉曲张出血内镜下序贯治疗的研究. 中国内镜杂志. 2002;8:38-40.  [PubMed]  [DOI]

11.	李 炳庆, 张 学军, 马 立新, 刘 耀敏. 内镜下硬化治疗、套扎及硬化治疗加套扎治疗食管静脉曲张出血的对照研究. 河北医药. 2006;28:914-915.  [PubMed]  [DOI]

12.	曾 素琴, 吕 仁发, 赵 勇凯, 马 春曦. 食管静脉曲张内镜下套扎及硬化等联合治疗的比较观察. 东南国防医药. 2006;8:99-101.  [PubMed]  [DOI]

13.	Sarin SK, Lamba GS, Kumar M, Misra A, Murthy NS. Comparison of endoscopic ligation and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding. N Engl J Med. 1999;340:988-993.  [PubMed]  [DOI]

14.

Sugimoto N, Watanabe K, Watanabe K, Ogata S, Shimoda R, Sakata H, Eguchi Y, Mizuta T, Tsunada S, Iwakiri R. Endoscopic hemostasis for bleeding gastric varices treated by combination of variceal ligation and sclerotherapy with N-butyl-2-cyanoacrylate. J Gastroenterol. 2007;42:528-532.  [PubMed]  [DOI]

15.

Karsan HA, Morton SC, Shekelle PG, Spiegel BM, Suttorp MJ, Edelstein MA, Gralnek IM. Combination endoscopic band ligation and sclerotherapy compared with endoscopic band ligation alone for the secondary prophylaxis of esophageal variceal hemorrhage: a meta-analysis. Dig Dis Sci. 2005;50:399-406.  [PubMed]  [DOI]