HBV感染者人类白细胞Ⅰ, Ⅱ类抗原等位基因多态性分析

摘要

目的: 分析HBV感染者体内病毒持续和清除与HLA-A, B, DRB1各位点等位基因分布频率的关系.

方法: 采用序列特异性引物 /聚合酶链式反应(PCR-SSP)技术, 对61例慢性乙型肝炎患者(CHB)、32例HBV感染后病毒清除者(感染恢复组)和40例骨髓移植供者(正常组)的外周血白细胞, 进行人类白细胞表面抗原等位基因(HLA-A, B, DRB1)分型检测.

结果: 以AF≥0.100为优势位点, 结果在正常组中以HLA-A*02, 11, 03; B*13, 35, 40; DRB1*07, 09, 15为优势位点; 在HBV感染恢复组中以HLA-A*02, 11, 24; B*40, 46, 51; DRB1*04, 09, 15为优势位点; 在慢性乙型肝炎组中以HLA-A*02, 11, 24; B*13, 40; DRB1*07, 09, 12, 15为优势位点.在慢性乙型肝炎组, HLA-DRB1*12等位基因分布频率较正常组(P = 0.004)和HBV感染恢复组(P = 0.004)均显著增高, HLA-B*35, DRB1*13则显著降低(P = 0.027和P = 0.017); HLA-A*69, B*56也显著降低(P = 0.031). HLA-A*02等位基因分布频率在慢性肝炎组与HBV感染恢复组比较显著降低(P = 0.044), HLA-B*51在感染恢复组与正常组比较显著增高(P = 0.019).

结论: 机体对HBV易感性和病毒持续或清除与HLA等位基因多态性相关.HLA-DRB1*12可能既为易感性位点, 又能促进病毒的持续感染; HLA-B*51, A*02可能为易感性位点, 但感染后易清除病毒; HLA-DRB1*13可能是抗HBV感染的保护性基因; HLA-B*35, B*56和A*69在中国北方汉族人可能也为抗HBV感染的保护性基因.

关键词: 乙型肝炎病毒(HBV); HBV感染; 人类白细胞抗原(HLA)等位基因; PCR-SSP

Analysis of the polymorphism of human leukocyte antigen (HLA) class and class alleles in HBV infection

Shu-Yun Zhang, Di Li, Hong-Xi Gu, Xing-Ku Li, Xi Jin, Wei Liu, Bo Du, Bin Lu

Shu-Yun Zhang, Di Li, Hong-Xi Gu, Department of Microbiology, Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Shu-Yun Zhang, Xing-Ku Li, Xi Jin, Wei Liu, Bo Du, Bin Lu, The research center of the second affiliated hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Supported by: the Natural Science Foundation of Heilongjiang Province, No. D0307; Foundation of Health Department of Heilongjiang Province, 2005-311.

Correspondence to: Hong-Xi Gu, Department of Microbiology, Harbin Medical University, Harbin 150086, Heilongjiang Province, China. hxgu2432@163.com

Received: February 17, 2006
Revised: February 22, 2006
Accepted: March 7, 2006
Published online: April 8, 2006

Abstract

AIM: To test the polymorphism of human leukocyte antigen (HLA) class and class alleles in HBV infection.

METHODS: The polymeric chain reaction/sequence specific primer (PCR-SSP) technique was used to determine HLA-A, B, DR B1 alleles in 61 patients with chronic hepatitis B (CHB), 30 recovered people from HBV infection and 40 healthy people ready to donate their bone marrow in Heilongjiang.

RESULTS: The allele frequencies of HLA-DRB1*12 in the chronic hepatitis B group were markedly higher than that in the normal group and the recovered group(0.230 vs 0.075, P = 0.004, OR = 3.674, 95%CI = 1.445-9.338 and 0.230 vs 0.063, P = 0.004, OR = 4.468, 95%CI = 1.492-13.377), but the allele frequencies of HLA- B*35, DRB1*13 were markedly lower(0.066 vs 0.163, P = 0.027, OR = 0.362, 95%CI = 0.143~0.918 and 0.016 vs 0.008, P = 0.017, OR = 0.174, 95%CI = 0.035-0.859). The allele frequencies of HLA-B*51, A*02 in the recovered group were markedly higher than that in the normal group (0.125 vs 0.025, P = 0.019, OR = 5.587, 95%CI = 1.139-27.027)and the chronic hepatitis B group(0.221 vs 0.360, P = 0.044, OR = 0.507, 95%CI = 0.260-0.986), respectively. HLA-A*69, B*56 were markedly lower in the chronic hepatitis B group than that in the normal group(0.000 vs 0.037, P = 0.031 and 0.000 vs 0.037, P = 0.031).

CONCLUSION: HLA-DRB1*12 was highly associated with the susceptibility to HBV infection and viral persistence. HLA-B*51, A*02 were closely associated with the susceptibility to HBV infection and viral clearance. HLA-B*35, DRB1*13, B*56 and A*69 were associated with the protection to HBV infection.

Key Words: HBV; HBV infection; HLA alleles; PCR-SSP

0 引言

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起隐性感染、急性感染和慢性感染. 在成人HBV感染后, 90%-95%能从隐性感染或急性感染中恢复, 称为HBV感染恢复者或自然免疫者, 5%-10%感染者不能彻底清除病毒而成为慢性HBV感染者(CHB), 其中有20%-30%和5%又可发展为肝硬化和原发性肝癌, 使HBV慢性感染成为威胁人类健康的主要疾病之一[1-2]. 目前, 导致HBV感染后不同临床转归的原因尚未完全清楚, 但在病毒感染性疾病中机体的免疫因素起着关键的作用[3-5]. 在人体的免疫系统中, 人类白细胞抗原(HLA)处于中心地位. 病毒感染后, HLAⅠ, Ⅱ类抗原可分别将内源性和外源性病毒抗原呈递给CD4⁺, CD8⁺细胞, 使机体产生针对该病毒的特异性免疫, 特别是有效的CTL对清除病毒起决定性作用. HLA是人类基因组中最具多态性的一类基因, 作为遗传因素与许多疾病的易感性相关, 所以HLA作为免疫遗传因素在HBV感染、免疫和治疗中备受关注[6-10]. 国内外的研究表明, HLA等位基因在乙肝疫苗的有无应答[11-15]、乙肝病毒的清除或持续[15-17]、对干扰素治疗反应[17-19], 以及肝硬化等[20]的发生上都有优势位点. 为深入探讨HBV感染与HLA多态性的关系, 本研究我国对北方地区HBV感染者HLA-A, B, DRB1等位基因多态性进行了检测和分析.

1 材料和方法

1.1 材料

2004-10/2005-11就诊于哈医大二院的慢性乙型肝炎患者61例, 男44例, 女17例, 年龄18-63(平均42岁), 诊断符合第10次全国病毒性肝炎及肝病学术会议讨论修订的诊断标准[21], 均为无血缘关系的黑龙江地区汉族人, 排除免疫性疾病和共感染因素; 并收集本地区未注射乙肝疫苗, 但HBsAb和HBcAb阳性的健康者32例, 为HBV自然感染恢复组. 以无血缘关系、HBV各项指标均阴性的移植供者40例作为正常对照组. HLA-A, B, DRB1等位基因的检测试剂由Biotest, Landsteinerstr提供.

1.2 方法

HLA-A, B, DRB1等位基因采用序列特异性引物/聚合酶链式反应(PCR-SSP)技术检测; 基因组DNA提取、PCR反应和琼脂糖凝胶电泳按Biotest ABDR SSPtray试剂盒说明进行; 通过凝胶成像分析系统记录电泳结果; 用试剂盒提供的软件进行HLA等位基因判断. 该试剂盒可检测HLA A*01-A*80等位基因44个, B*07-B*83等位基因163个和DRB1*01-DRB1*16等位基因43个. 等位基因分布频率(AF)采用直接计数法.

统计学处理 AF≥0.010的等位基因纳入统计分析; 组间等位基因分布频率的比较采用χ²检验, P<0.05有统计学意义; 关联度用优势比(Odds ratio OR)反映, 并计算其95%可信区间(95%CI). 数据处理采用SPSS 10.0统计软件完成.

2 结果

一份基因组DNA HLA-A, B, DRB1等位基因的PCR产物, 2%琼脂糖凝胶电泳结果见图1. 以各位点等位基因分布频率AF≥0.100为优势位点. 在正常组中以HLA-A*02, 11, 03(0.213, 0.113和0.113); B*13, 35, 40(0.100, 0.163和0.100); DRB1*07, 09, 15(0.138, 0.113和0.113)为优势位点. 在HBV感染恢复组中以HLA-A*02, 11, 24(0.360, 0.109和0.125); B*40, 46, 51(0.125, 0.109和0.125); DRB1*04, 09, 15(0.109, 0.156和0.125)为优势位点. 在慢性乙型肝炎组中以HLA-A*02, 11, 24(0.221, 0.123和0.148); B*13, 40(0.172和0.172); DRB1*07, 09, 12, 15(0.139、0.148、0.230和0.107)为优势位点(表1).

表1 HBV感染各组HLA-A, B, DRB1各位点等位基因分布情况.

HLA Alleles		Total		CHB		Recovered Group		Normal Group
		n = 133	AF'	n = 61	AF'	n = 32	AF'	n = 40	AF'
A	01	13	0.049	4	0.033	2	0.031	7	0.088
	02	67	0.252	27	0.221	23	0.360	17	0.213
	03	21	0.079	8	0.066	4	0.063	9	0.113
	11	31	0.117	15	0.123	7	0.109	9	0.113
	24	33	0.124	18	0.148	8	0.125	7	0.088
	26	8	0.030	5	0.041	1	0.016	2	0.025
	29	3	0.011	0	0.000	1	0.016	2	0.025
	30	17	0.064	9	0.074	3	0.047	5	0.063
	31	13	0.049	8	0.066	1	0.016	4	0.050
	32	5	0.019	3	0.025	1	0.016	1	0.013
	33	19	0.071	10	0.082	4	0.063	5	0.063
	68	6	0.023	3	0.025	1	0.016	2	0.025
	69	3	0.011	0	0.000	0	0.000	3	0.037
B	07	8	0.030	4	0.033	2	0.031	2	0.025
	13	34	0.128	21	0.172	5	0.078	8	0.100
	15	21	0.079	11	0.090	6	0.094	4	0.050
	27	5	0.019	1	0.008	0	0.000	4	0.050
	35	26	0.098	8	0.066	5	0.078	13	0.163
	37	3	0.011	1	0.008	0	0.000	2	0.025
	38	5	0.019	2	0.016	1	0.016	2	0.025
	40	37	0.139	21	0.172	8	0.125	8	0.100
	44	16	0.060	9	0.074	4	0.063	3	0.037
	46	20	0.075	6	0.049	7	0.109	7	0.088
	48	9	0.034	3	0.025	3	0.047	3	0.037
	51	18	0.068	8	0.066	8	0.125	2	0.025
	52	8	0.030	4	0.033	1	0.016	3	0.037
	55	7	0.026	3	0.025	2	0.031	2	0.025
	56	4	0.015	0	0.000	1	0.016	3	0.037
	57	4	0.015	3	0.025	0	0.000	1	0.013
	58	10	0.036	4	0.033	2	0.031	4	0.050
DRB1	01	10	0.036	4	0.033	2	0.031	4	0.050
	03	7	0.026	3	0.025	3	0.047	1	0.013
	04	21	0.079	10	0.082	7	0.109	4	0.050
	07	32	0.120	17	0.139	4	0.063	11	0.138
	08	18	0.068	8	0.066	5	0.078	5	0.063
	09	37	0.139	18	0.148	10	0.156	9	0.113
	11	17	0.064	7	0.057	4	0.063	6	0.075
	12	38	0.143	28	0.230	4	0.063	6	0.075
	13	10	0.036	2	0.016	1	0.016	7	0.088
	14	15	0.056	4	0.033	6	0.094	5	0.063
	15	30	0.113	13	0.107	8	0.125	9	0.113
	16	5	0.019	1	0.008	3	0.047	1	0.013

'AF: 等位基因分布频率.

图1 HLA-A, B, DRB1等位基因电泳图. A: HLA-A*26/A*30, B*13/B*40, DRB1*07/DRB1*11; B: HLA-A*02/A*11, B*35/B*55, DRB1*01/DRB1*14; C: HLA-A*02/A*11, B*15/B*40, DRB1*15/DRB1*04; D: HLA-A*24, B*54, DRB1*04/DRB1*12.

2.1 慢性乙型肝炎各位点等位基因分布

在慢性乙型肝炎组HLA-DRB1*12等位基因分布频率明显增高, 与正常组比较差异显著(0.230 vs 0.075, P = 0.004, OR = 3.674, 95% CI = 1.445-9.338); HLA-B*13, 15, 40和51也增高, 但与正常组比较没有统计学差异. HLA-B*35, DRB1*13则降低, 与正常组比较差异显著(分别为0.066 vs 0.163, P = 0.027, OR = 0.362, 95% CI = 0.143-0.918和0.016 vs 0.008, P = 0.017, OR = 0.174, 95% CI = 0.035-0.859); HLA-A*69, B*56与正常组比较也降低, 且差异显著(均为0.000 vs 0.037, P = 0.031). 两组中其他位点等位基因分布频率未见差异(表2).

表2 慢性乙型肝炎HLA-A, B, DRB1各位点等位基因分布频率.

HLA Alleles		CHB		Normal Group		χ2	P	OR	95%CI
		n = 61	AF'	n = 40	AF'
A	01	4	0.033	7	0.088	2.809	0.094	0.354	0.100-1.250
	29	0	0.000	2	0.025	3.081	0.079	0.000	-
	69	0	0.000	3	0.037	4.644	0.031	0.000	-
B	13	21	0.172	8	0.100	2.045	0.153	1.871	0.785-4.460
	15	11	0.090	3	0.037	2.078	0.149	2.544	0.687-9.420
	27	1	0.008	4	0.050	3.498	0.061	0.157	0.017-1.431
	35	8	0.066	13	0.163	4.873	0.027	0.362	0.143-0.918
	40	21	0.172	8	0.100	2.045	0.153	1.871	0.785-4.460
	51	8	0.066	2	0.025	1.690	0.194	2.737	0.566-13.235
	56	0	0.000	3	0.037	4.644	0.031	0.000	-
DRB1	12	28	0.230	6	0.075	8.240	0.004	3.674	1.445-9.338
	13	2	0.016	7	0.088	5.739	0.017	0.174	0.035-0.859

'AF: 等位基因分布频率; OR : 优势比; 95% CI: 95%可信区间.

2.2 HBV感染恢复组各位点等位基因分布

在感染恢复组HLA-B*51等位基因分布频率较高, 与正常组比较差异显著(0.125 vs0.025, P = 0.019, OR = 5.587, 95% CI = 1.139-27.027); HLA-A*02在感染恢复组分布频率也较高, 与正常组比较P值显示临界值(0.360 vs 0.213, P = 0.051, OR = 2.079, 95% CI = 0.992-4.367); HLA-B*15和DRB1*04也增高, 而HLA-A*69; B*27, 35; DRB1*07, 13则降低, 但均没有统计学意义. 两组中其他位点等位基因分布频率未见差异(表3).

表3 HBV感染恢复组HLA-A, B, DRB1各位点等位基因分布频率.

HLA Alleles		Recovered Group		Normal Group		χ2	P	OR	95%CI
		n = 32	AF'	n = 40	AF'
A	01	2	0.031	7	0.088	1.920	0.166	0.336	0.067-1.678
	02	23	0.360	17	0.213	3.823	0.051	2.079	0.992-4.367
	69	0	0.000	3	0.037	2.451	0.117	0.000	-
B	15	6	0.094	3	0.037	1.920	0.166	2.653	0.637-11.111
	27	0	0.000	4	0.050	3.291	0.070	0.000	-
	35	5	0.078	13	0.163	2.314	0.128	0.437	0.147-1.299
	51	8	0.125	2	0.025	5.502	0.019	5.587	1.139-27.027
DRB1	04	7	0.109	4	0.050	1.777	0.183	2.333	0.652-8.355
	07	4	0.063	11	0.138	2.143	0.143	0.418	0.127-1.382
	13	1	0.016	7	0.088	3.501	0.061	0.166	0.020-1.832

'AF: 等位基因分布频率; OR : 优势比; 95% CI: 95%可信区间.

2.3 慢性乙型肝炎组与HBV感染恢复组各位点等位基因分布

HLA-A*02在两组中均有较高的分布频率, 但二者仍存在统计学差异, 前组明显低于后组(0.221 vs 0.360, P = 0.044, OR = 0.507, 95% CI = 0.260-0.986); HLA-DRB1*12等位基因分布频率在慢性乙型肝炎组明显增高, 与恢复组比较差异显著(0.230 vs 0.063, P = 0.004, OR = 4.468, 95% CI = 1.492-13.377); HLA-A*31, B*13, DRB1*07也增高; HLA-A*29; B*46, 51, 56; DRB1*14, 16降低, 但没有统计学差异. 两组中其他位点等位基因分布频率未见差异(表4).

表4 慢性乙型肝炎组与HBV感染恢复组HLA-A, B, DRB1各位点等位基因分布频率差异.

HLA Alleles		CHB		Recovered Group		χ2	P	OR	95% CI
		n = 61	AF'	n = 32	AF'
A	02	27	0.221	23	0.360	4.071	0.044	0.507	0.260-0.986
	29	0	0.000	1	0.016	1.917	0.166	0.000	-
	31	8	0.066	1	0.016	2.275	0.132	4.421	0.541-36.157
B	13	21	0.172	5	0.078	3.085	0.079	2.453	0.879-6.851
	46	6	0.049	7	0.109	2.340	0.126	0.421	0.135-1.311
	51	8	0.066	8	0.125	1.886	0.170	0.491	0.175-1.377
	56	0	0.000	1	0.016	1.917	0.166	0.000	-
DRB1	07	17	0.139	4	0.063	2.475	0.116	2.429	0.781-7.551
	12	28	0.230	4	0.063	8.220	0.004	4.468	1.492-13.377
	14	4	0.033	6	0.094	3.067	0.080	0.328	0.089-1.207
	16	1	0.008	3	0.047	2.984	0.084	0.168	0.017-1.650

'AF: 等位基因分布频率; OR : 优势比; 95% CI: 95%可信区间.

3 讨论

人类白细胞抗原(HLA)是人类主要组织相容性抗原(MHC), 在免疫应答过程中起重要作用. 编码HLA的基因又称HLA复合体, 其定位于人第6号染色体短臂上(6p21.3), 全长约4 000 kb, 占人类整个基因组的1/3 000. 依据编码分子的不同特性而分成三类基因区, 分别称为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ类基因. HLA复合体是迄今所知的人类最具多态性基因系统, 与许多疾病的遗传易感性相关, 并有种族和地域差异. 本研究检测了HLA Ⅰ类抗原等位基因HLA A*01-A*80、B*07-B*83和HLA Ⅱ类抗原等位基因HLA DRB1*01-DRB1*16, 通过对三组人群中各等位基因分布频率变化的比较, 分析HBV感染和HBV感染后病毒持续或清除与HLA某些等位基因分布的相关性. 结果显示, HLA-DRB1*12等位基因的分布频率在正常组(AF = 0.075)和感染恢复组(AF = 0.063)都不是很高, 但在慢性乙型肝炎组则有意义地增高(0.230 vs 0.075, P = 0.004和0.230 vs 0.063, P = 0.004), 与Wu et al[22]和林菊生 et al[20]分别对台湾和湖北等地区汉族人研究报道的结果相一致, 提示携带HLA-DRB1*12等位基因者不仅对HBV易感, 而且易于产生病毒持续感染. 但也有不同的报道. 如浙江地区的研究报道是HLA-DRB1*09增高, 而HLA-DRB1*12则降低[23].

在本研究中, HLA-A*02等位基因分布频率在慢性肝炎组(AF = 0.221)、感染恢复组(AF = 0.360)和正常组(AF = 0.213)三组中均较高, 但在感染恢复组明显增高, 与慢性肝炎组相比差异显著(P = 0.044), 与正常组比较为临界增高(P = 0.051), 提示该位点可能与HBV易感性呈正相关, 但易促进机体清除病毒. HLA-B*51等位基因分布频率在正常组较低(AF = 0.025), 但在感染恢复组(AF = 0.125)与慢性肝炎组(AF = 0.066)均较高, 尤其在感染恢复组与正常组比较有明显差异(0.125 vs 0.025, P = 0.019), 提示HLA-B*51可能与HLA-A*02有类似的作用, 但国内外均未见有关于两等位基因分布频率差异的报道. HLA-B*35在许多研究报道中为HBV易感性位点, 并促进病毒感染持续存在[10,22], 但在我们的研究中发现该位点在慢性肝炎组分布频率为0.066, 在感染恢复组分布频率为0.078, 均较正常组(AF = 0.163)明显低, 尤以慢性肝炎组差异显著(0.066 vs 0.163, P = 0.027, OR = 0.362, 95% CI = 0.143-0.918). 推断HLA-B*35在中国北方汉族人可能为HBV非易感性基因. 关于HLA-DRB1*13, 在本研究的慢性肝炎组和感染恢复组分布频率均为0.016, 也均较正常组(AF = 0.088)为低, 尤其在慢性感染组差异显著(P = 0.017), 与许多报道相一致, 可能是HBV慢性感染的抗性基因[24-25]. 另外, HLA-B*56、A*69也可能有与HLA-DRB1*13相类似的作用, 尚需要大样本的研究.

我们只分析了单一基因位点与HBV感染以及HBV感染后病毒持续或清除的相关性, 虽然发现一些有意义的相关位点, 但尚需继续扩大样本量, 继续深入地在HLA基因表达水平、不同HLA表型的作用, 以及HLA单体型或HLA连锁的扩展单体型等方面进行研究.

评论

背景资料

目前对HBV的病毒学、HBV感染和免疫等都有了较深刻的认识, 并发展了有效的乙肝疫苗. 但HBV感染仍然是全球性的健康问题. HBV易发生持续感染的机制尚需深入研究. 目前的研究表明, HBV持续感染的形成除了与病毒、宿主免疫和共感染等因素密切相关外, 宿主遗传因素也起很大作用. HLA多态性作为宿主免疫遗传因素倍受关注, 但研究尚处于起步阶段.

研发前沿

与HBV疫苗注射反应性, HBV易感性及病毒持续或清除, 以及干扰素治疗反应性等相关的HLA等位基因、单倍型或连锁基因的发现是目前研究的热点.

创新盘点

通过61例CHB患者、32例感染后恢复者和40例移植供体对照研究HLA-ABDRB1等位基因多态性与HBV易感性及病毒持续或清除的关系, 发现HLA-DRB1*12等位基因与HBV易感性呈正相关, 且与HBV持续感染相关; 而HLA-B*35、DRB1*13、 B*56和A*69等位基因与HBV易感性呈负相关; HLA-A*02可能易促进机体清除病毒. 这些等位基因的变化可能体现黑龙江地区的特点.

应用要点

本文为进一步深入研究病毒因素和宿主免疫遗传因素共同对HBV持续感染的作用机制奠定工作基础, 并为临床判断HBV感染的转归和预后, 开展个体化治疗等提供理论和实验依据.

同行评价

本文通过采用已商业化的PCR-SSP试剂盒, 对HLA Ⅰ/Ⅱ类抗原基因的多态性在慢性乙型肝炎、HBV病毒清除者及正常对照这三组进行了初步探索性研究, 研究结果具有一定新意, 对于具有不同HLA遗传背景的患者HBV感染及其转归具有一定理论价值.

备注

电编:张敏 编辑:潘伯荣

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